乌司他丁对急性胰腺炎患者肾功能及炎症因子的影响

夏哲林，陈春丹（台州市中心医院，浙江台州318000）

乌司他丁对急性胰腺炎患者肾功能及炎症因子的影响

夏哲林，陈春丹
（台州市中心医院，浙江台州318000）

目的探讨乌司他丁对急性胰腺炎患者肾损伤的保护作用及对炎症因子的影响。方法随机将84例确诊为急性胰腺炎合并急性肾损伤患者分为观察组和对照组各42例，对照组采用常规性治疗，观察组在对照组基础上应用乌司他丁治疗，30万U静脉滴注治疗，2次/d，每次1小时内滴完，连续14天，记录两组治疗前后APACHEⅡ评分、Marshall器官功能障碍评分及死亡率，并测定两组肾损伤分子-1（Kim-1）、血清胱抑素C（CysC）、尿素氮（BUN）及炎症因子（IL-2，IL-10、CRP）水平。结果观察组APACHEⅡ评分、Marshall器官功能障碍评分及死亡率低于对照组（P＜0.01）。观察组治疗后血清CysC、BUN显著低于对照组，而尿Kim-1水平高于对照组（P＜0.01）；观察组治疗后IL-2，IL-10、CRP水平显著低于对照组（P＜0.05）。结论乌司他丁能有效抑制炎症因子释放，并提高合并症急性肾功能损伤的治疗效果。

急性胰腺炎；乌司他丁；肾功能；C反应蛋白；白细胞介素-2；白细胞介素-10

急性胰腺炎的发生与炎症介质释放、炎症反应性失控及免疫功能异常有密切关系［1］，并且可以导致急性肾功能损伤（AKI），C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-10（IL-10）可参与机体炎症反应并影响免疫功能［2］。通过测定患者血清IL-2、IL-10、CRP水平可反映急性胰腺炎患者临床治疗效果及预后情况［3］。乌司他丁具有抑制炎症介质释放、清除自由基、调节免疫功能及稳定溶酶体的作用［4］。本研究将探讨乌司他丁对急性胰腺炎患者肾功能及血清炎症因子的影响，旨在为乌司他丁临床治疗提供指导。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2014年10月～2015年10月本院重症病房收治的64例急性胰腺炎合并AKI患者为研究对象。纳入标准：（1）符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组相关诊断标准［5］；（2）急性生理及慢性健康状况评分Ⅱ （acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）［6］≥12分；（3）Marshall器官功能障碍评分［7］≥6分；（4）患者均签署知情同意书。排除标准：（1）合并自身免疫系统缺陷疾病；（2）正在使用免疫抑制剂治疗者；（3）合并恶性肿瘤患者；（4）合并多器官功能衰竭者；（5）入院72小时内死亡者；（6）对乌司他丁严重不耐受者。根据患者床位单双号分为观察组及对照组各42例。两组一般资料比较差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1　两组一般资料比较

1.2方法对照组参照中国急性胰腺炎诊治指南（2013年）［8］进行治疗，具体方案包括：密切监测生命体征、抗感染、纠正水电解质平衡、净化血液、机械辅助通气、营养支持等治疗。观察组在对照组基础上应用乌司他丁（国药准字H20040476，广东天普生化医药股份有限公司），30万U静脉滴注治疗，2 次/d，每次1小时内滴完，连续14天。

1.3观察指标（1）疗效分析：记录两组治疗14天后APACHEⅡ评分、Marshall器官功能障碍评分及死亡情况。（2）肾功能检测：治疗前及治疗后14天空腹抽取静脉血5mL，3000 r/min离心，离心半径3cm，留取上清液备用，应用ELISA法测定两组肾损伤分子-1（Kim-1）、血清胱抑素 C（CysC）水平，应用全自动化生化分析仪测定两组BUN水平。（3）CRP、IL-2、IL-10检测：治疗前及治疗后14天空腹抽取静脉血5mL，CRP应用免疫荧光法测定（试剂盒购于上海岚派生物科技有限公司），IL-2、IL-10应用ELISA法测定（IL-2试剂盒购于上海恒远生物科技有限公司，IL-10试剂盒购于上海万疆生物科技有限公司）。

1.4统计学处理应用SPSS19.0统计学软件，两组计量资料以（±s）表示，采用独立样本的t检验，治疗前后的比较采用配对t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。

2　结果

2.1预后治疗前，两组APACHEⅡ评分和Marshall器官功能障碍评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，各组 APACHEⅡ评分和Marshall器官功能障碍评分均较治疗前低 （P＜0.01），且APACHEⅡ评分、Marshall器官功能障碍评分和死亡率观察组低于对照组（P＜0.01），详见表1。

表1　两组预后情况比较

2.2肾功能治疗前两组尿Kim-1、血CysC、BUN水平差异无统计学意义 （P＞0.05），治疗后血CysC、BUN水平低于治疗前（P＜0.01），而尿Kim-1水平高于治疗前 （P＜0.01）；治疗后观察组血清CysC、BUN水平低于对照组（P＜0.01），而尿Kim-1水平高于对照组（P＜0.01），详见表2。

表2　两组治疗前后肾功能指标对比（±s）

表2　两组治疗前后肾功能指标对比（±s）

与对照组比较**P＜0.01；与治疗前比较△△P＜0.01

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2.3炎症因子治疗前两组IL-2、IL-10、CRP水平差异无统计学意义 （P＞0.05），治疗后IL-2、IL-10、 CRP水平低于治疗前（P＜0.01），观察组治疗后IL-2，IL-10、CRP水平显著低于对照组（P＜0.01），详见表3。

表3　两组治疗前后炎症因子水平对比（±s）

表3　两组治疗前后炎症因子水平对比（±s）

与对照组比较**P＜0.01；与治疗前比较△△P＜0.01

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3　讨论

急性胰腺炎是机体发生急性感染后而促发的炎症反应性疾病。当机体发生急性胰腺炎时会激活肾脏内皮细胞，大量生成炎症因子并攻击靶细胞，导致肾功能损伤，增加患者死亡率，因此积极保护急性胰腺炎患者肾功能对降低患者死亡率具有积极的意义。

Kim-1属于新型的跨膜蛋白，在正常生理状态下其不表达或微表达，当肾组织发生缺血性损伤后其表达水平显著增强，且在近曲小管损伤后呈持续高表达，当近曲小管损伤得到恢复后，肾组织中Kim-1能快速、大量释放至尿液中，使得尿液中Kim-1水平升高。同时Kim-1还参与肾功能及肾小管上皮组织完整性的修复，是肾功能早期损伤的有效诊断指标。CysC属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，广泛存在组织体液及细胞核中。循环中CysC只能经肾小球滤过清除，是反映肾小球滤过功能的灵敏性指标。CysC只能被近曲小管重吸收及分解代谢，且不会返回血液中，因此血液中CysC水平仅由肾小球滤过功能的决定，且不受患者性别、年龄、基础疾病等因素影响，是目前反映肾小球滤过功能的理想性内源性标记物［9］。BUN是机体蛋白代谢的终产物，主要由肾脏吸收及排泄，并经肾小球滤过后由肾小管重吸收，但肾功能损伤时，肾小球滤过率下降，因此血液中BUN水平显著升高［10］。通过测定尿 Kim-1、血CysC、BUN水平可反映急性胰腺炎患者肾功能损伤及修复情况，可作为患者肾功能损伤预后的评价指标。

CRP是由肝脏分泌的急性期反应蛋白，其分泌水平与机体感染程度呈正相关，是反映机体炎症感染的良好指标之一。在急性感染及炎症反应期，CRP水平与疾病活动性有密切的关系，其升高程度对炎症反应组织有很好的提示作用［11］。IL-2是由活化的T淋巴细胞产生及分泌，与机体抗体的产生有密切的关系，它可促进单核巨噬细胞分泌，增强自然杀伤细胞毒性，提高靶细胞抗病毒的能力，可保护机体免疫功能［12］。IL-10是细胞因子合成抑制因子，可抑制IL-2生成及分泌，降低IL-2生物学性能，削弱IL-2的免疫作用，从而影响机体免疫功能。

乌司他丁是从健康成年男性尿液中分离提取的糖蛋白，属于广谱水解酶抑制剂，其具有调节炎症因子释放，抑制水解酶活性，稳定溶解体膜，抑制心肌抑制因子生成，降低血液黏稠度，清除氧自由基，改善机体缺血再灌注及循环状态，保护机体重要脏器的作用。有研究指出，乌司他丁能有效阻断急性胰腺炎患者氧自由基生成及抑制炎症因子释放，改善急性胰腺炎患者机体恶性循环，降低患者死亡率［13］。乌司他丁在急性胰腺炎患者治疗中起到良好的治疗作用，且对机体无明显不良反应。Feng等［14］通过体外实验发现，乌司他丁可通过抑制细胞外中性粒细胞弹性蛋白酶活性从而抑制细胞内活性物质生成及分泌，并抑制炎症物质对血管内皮细胞的损伤作用，进而对急性胰腺炎患者肾损伤起到保护作用。本研究观察组APACHEⅡ评分、Marshall器官功能障碍评分及死亡率低于对照组，且观察组治疗后血清CysC、BUN、IL-2，IL-10、CRP水平显著低于对照组，而尿Kim-1水平高于对照组，从而表明乌司他丁在控制感染及患者疾病恢复过程中起到重要的治疗作用，其作用机制可能与其有效保护患者肾功能、抑制炎症因子生成及降低血液IL-2、IL-10、CRP水平有关。

综上所述，乌司他丁能有效控制急性胰腺炎引起的炎症反应，并且对急性肾功能损伤有较好的治疗效果，改善患者病情，缩短ICU住院时间，降低死亡率，其作用机制可能与乌司他丁能有效抑制炎症因子释放有关。

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