调强放疗和三维适形放疗在直肠癌术后同步放化疗中的毒副反应对比研究

曹启军，李艳红，苗永兴，王益兰，徐央杰，夏溪（慈溪市人民医院，浙江 慈溪315300）

调强放疗和三维适形放疗在直肠癌术后同步放化疗中的毒副反应对比研究

曹启军，李艳红，苗永兴，王益兰，徐央杰，夏溪
（慈溪市人民医院，浙江 慈溪315300）

目的比较调强放疗（IMRT）和三维适形放疗（3D-CRT）在直肠癌术后同步放化疗中的毒副反应。方法62例Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者，随机分为IMRT组和3D-CRT组，每组各31例，放疗总剂量50.4Gy/28次，并均给予亚叶酸钙20mg/m2+5-氟尿嘧啶400mg/m2第1～4天、第29～32天同期静脉化疗。 结果3D-CRT组非血液学毒性总体上较IMRT组明显，主要为胃肠反应，包括恶心（P＜0.05），腹泻（P＜0.01），食欲减退（P＜0.05），乏力（P＜0.05）。同时，IMRT组3-4级急性中性粒细胞减低导致的放疗暂停率明显少于3D-CRT组（P＜0.05）；延迟期3D-CRT组慢性腹泻显著高于IMRT组（P＜0.05）。 结论直肠癌术后调强同步放化疗较三维适形同步放化疗3-4级粒细胞减少和非血液学毒副反应更少。

直肠癌；调强放疗；三维适形放疗；同期化疗；毒副反应

2014年NCCN指南虽然将Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术前同步放化疗作为I类证据推荐［1］，但术前放化疗较术后放化疗并未提高生存率。而且，因术前影像学分期的局限，导致一部分分期较早的患者被过度治疗，而对于术前未行放化疗、术后病理为Ⅱ、Ⅲ期者，术后同期放化疗仍然为标准的治疗手段［1］。三维适形放射治疗（3D-CRT），即典适形放射治疗需要满足:在照射方向上，照射野的形状必须与病变（靶区）形状一致。调强适形放射治疗（IMRT）除了满足以上条件外还需要满足:要使靶区内及表面的剂量处处相等，必须要求每一个射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整。三维适形放射治疗计划是目前指南推荐的治疗计划模式。目前多数研究认为，在直肠癌的辅助放疗中，IMRT较3D-CRT在靶区和正常组织剂量学方面均有明显优势。本文在直肠癌辅助放化疗中将两者进行对比，并观察其毒副反应。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2012年1月～2014年12月经病理确诊为直肠癌并接受同步放化疗的62例患者，均为直肠腺癌，术后病理分期为Ⅱ-Ⅲ期（2010AJCC第7版分期），年龄38～71岁。所有患者均签署知情同意书，并经过医院伦理委员会批准。患者随机分为IMRT组和3D-CRT组，均接受手术+辅助化疗两周期+同步放化疗+辅助化疗的治疗模式。辅助化疗方案:奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶 （mFOLFOX6）或者为奥沙利铂+希罗达（XELOX）。放疗前血液化验均在正常范围，无全身和腹部不适症状。同步化疗方案为亚叶酸钙20mg/ m2+5-氟尿嘧啶400mg/m2，在放疗开始的第1～4天和第29～32天静脉注射。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

1.2方法患者俯卧位，置腹部定位板定位，模拟CT定位。重建图像输入治疗计划系统，勾画靶区并进行剂量优化，临床靶体积（clinical target volume，CTV）上界为第5腰椎下缘，下界为瘤床下3cm，mile's术后患者为会阴切口下缘，包括髂内、部分髂外、髂总、直肠周围、骶前等淋巴结区，以及瘤床周围区，后界为骶骨后1cm，前界为膀胱后壁，侧界为真骨盆，并勾画小肠、膀胱、股骨头、前列腺、卵巢等正常组织。两组放疗总剂量为50.4Gy/28次，盆腔大野外照射45Gy/25次后缩野到瘤床及周围2cm范围内进行加量放疗5.4Gy/3次。每周一～五放疗，1次/d。放疗选用 Varian 23EX型加速器6MV X线。3D-CRT给予0、90、180、270度四个射野，IMRT给予5个射野。使用多页光栅保护小肠、膀胱、会阴、前列腺、股骨头等正常组织。规定100% CTV体积满足95%处方剂量。

1.3观察指标（1）在同步放化疗期间出现的急性毒副反应（根据CTC3.0评级）发生率，观察因毒副反应导致的放疗暂停的发生率；（2）规定出现3级及以上放疗反应时需暂停放疗的例数（血小板II级以上减低者暂停放疗）；（3）放疗结束后半年的不良反应发生情况，主要是性功能障碍和胃肠道功能障碍。

表1　两组一般资料比较（n，%）

1.4统计学处理用SPSS 17.0软件进行统计学处理，对组间临床特点和毒副反应发生率比较采用χ2检验。

2　结果

所有患者完成全部放疗计划剂量和同步化疗。3D-CRT组非血液学毒性总体上较调强放疗组明显，主要为胃肠反应，包括恶心（P＜0.05），腹泻（P＜0.01），食欲减退（P＜0.05），乏力（P＜0.05），详见表2。IMRT组3-4级急性中性粒细胞减低导致的放疗暂停率明显少于3D-CRT组（P＜0.05），其他导致放疗暂停的不良反应主要是血小板减低、腹泻、食欲减退、乏力、放射性皮炎，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。放疗后半年，3D-CRT组慢性腹泻显著高于IMRT组（P＜0.05），而慢性便秘和大便次数增多两组无显著差异（慢性定义为症状持续3个月以上不能自行缓解）。两组性功能障碍并发症发生率较高，男女亚组均在70%以上，但两组男性（P＞0.05）和女性（P＞0.05）在发生率上总体相当，详见表4。

表2　两组急性毒副反应比较（n，%）

表3两组致放疗暂停的急性副反应比较（n，%）

表4　两组延迟性不良反应发生率的比较（n，%）

3　讨论

放射治疗在直肠癌治疗中有着重要意义，能够降低局部复发率［2］，提高局部控制率。Ⅱ-Ⅲ期直肠癌根治术后标准治疗模式是同步放化疗+辅助化疗［1］。放射治疗的范围和剂量已经逐渐倾向于统一。随着放射治疗设备和技术的进步，放疗的模式也从传统的常规放疗转变为三维适形放疗和调强放疗。调强放疗在物理剂量学上比常规放疗和三维适形放疗有着明显优势，尤其是在对正常组织的保护上，可以较明显降低正常器官的体积剂量率。直肠癌的放疗靶区形状不规则，以凹形靶区为主，3D-CRT要较好满足靶区剂量，必然增加正常器官的受量，直肠癌术后IMRT计划较3D-CRT计划可以取得明显的适形度改善，并能减少受高剂量照射的正常器官体积，调强放疗已经在前列腺［3］、妇科［4-5］、肛管［6］等肿瘤的放射治疗中显示出明显的技术优势和临床获益，直肠癌术后放疗与之靶区范围相似，所以也可能产生相似的临床获益。

直肠癌原则上应以同步放化疗的形式进行放射治疗，它的主要毒性为急性小肠不良反应，在术前放疗组中为16%～39%［7-8］，Baglan等［9］分析了40例新辅助放化疗直肠癌患者的小肠剂量体积直方图（DVH）与急性小肠毒性的关系，研究发现随着小肠受照射体积剂量率的增加，3-4级小肠毒性的发生明显多于1-2级反应。Urbano等［10］发现IMRT计划可以明显减少正常组织高剂量区的照射体积V40、V45。而Gallagher等［11］认为＞45Gy的小肠受照射体积与晚期毒性相关。直肠癌放疗后包括小肠梗阻、穿孔等小肠晚期毒性的发生率为7%～9%［12-13］。作者发现，在放疗中与小肠相关的消化道反应总体上较多，且三维适形放疗组更多，但导致放疗暂停的Ⅲ级不良反应发生不多，在放疗后6个月随访发现，慢性腹泻的发生率在IMRT组明显低于3DCRT组，同时两组均未观察到放疗后小肠梗阻和穿孔的并发症发生，符合以上研究结论，提示调强放疗计划减少小肠的受照体积剂量率，尤其是高剂量区体积，从而降低小肠反应。

骨髓是主要的造血组织，50%的骨髓位于盆腔区域。盆腔放疗中，骨髓作为放疗敏感组织，其DVH尤其是低剂量照射体积V10、V20、V30与急性血液毒性明显相关［14］。Mell等［15］分析宫颈癌IMRT加顺铂同步化疗减少低剂量骨髓照射 （10～40Gy）的体积，可以减少骨髓抑制的发生，患者骨髓V10≥90%时会明显增加≥2级的急性血液学毒性，骨髓接受照射10～20 Gy时容易发生急性骨髓抑制，而当剂量＞30Gy可引起迟发的骨髓抑制和不可逆的骨髓形态学改变［16］。目前，直肠癌的治疗策略中一致提倡同步放化疗，骨髓抑制的毒副反应限制了它的开展，基于IMRT放疗计划，可以给予骨髓更好的保护，尽量减低骨髓的体积剂量率，有利于骨髓功能的保护，以利于之后进行的全身化疗和正常免疫功能的维持。本组显示在直肠癌的术后同步放化疗中，骨髓抑制是极大概率的事件，有超过90%的患者存在1-4级的骨髓抑制，大部分为1-2级，两组总的血液学不良表现差异无统计学意义，但3级以上中性粒细胞减少的发生率，IMRT组发生率明显更低，提示调强放疗技术对于骨髓功能有保护作用。

已有多项研究显示影响直肠癌患者性功能障碍的主要原因是手术［17］和放疗，尤其是大分割放疗［18］。采取调强放疗技术或更精确的放疗技术可以更好地保护直肠周围与性功能有关的器官如前列腺、尿道球部、阴道等，故理论上有可能改善性功能。性功能下降男性主要表现性欲降低，勃起障碍、射精障碍，女性则为阴道干燥、性交困难、高潮困难［19］。作者在对以上性功能障碍的常见症状的调查中未观察到调强放疗和三维适形放疗并发男、女性功能障碍存在差异。肠功能障碍也是直肠癌幸存者较常见的延迟性不良反应，主要表现便秘、腹泻、大便次数增多，甚至大便失禁。Hoerske等［20］研究显示，多学科综合治疗的直肠癌患者更多出现肛门直肠功能紊乱。本组也发现放疗后6个月调强放疗组较三维适形放疗组有更少的肠道功能障碍表现，尤其在慢性腹泻方面。

［1］NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncology（NCCN Guidelines）Rectal Cancer Version4.2013［DB/OL］［2014-01-25］.http://www.nccn.org/professionals/physician-gls/f-Guidelines.asp

［2］Sauer R，Becker H，Hohenberger W，et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.N Engl J Med，2004，351（17）:1731

［3］Vaarkamp J，Adams EJ，Warrington AP，et al.A comparison of forword and inverse planned conformal，multisegment and intensity modulated radiotherapy for the treatment of prostate and pelvic nodes.radiother Oncol，2005，73（1）:65

［4］Mundt AJ，Lujan AE，Rotmensch J，et al.Intensity-modulated whole pelvic radiotherapy in women with gynecologic malignancies.Int J Radiat Biol Phys，2002，52（5）:1330

［5］Chen MF，seng CJ，Tseng CC，et a1.Clinical outcome in posthystereetomy cervical cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity-modulated pelvic radiotherapy comparison with conventionalradiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67（5）:1438

［6］Mell LK，Schomas DA，Salama JK，et al.Association between bone marrow dosimetric parameters and acute hematologic toxicity in anal cancerpatients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70:1431

［7］Grann A，Minsky BD，Cohen AM，et a1.Preliminary results of preoperative 5-fluomuracil，low-dose leucovorln，and concurrent radiation therapy for clinically resectable rectal cancer. DisCdon Rectum，1997，40（5）:515

［8］Hyams DM，Mamounas EP，Petrelli N，et a1.A clinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum:a progress report of the national surgical adjuvant breast and bowel project protocol R-03.Dis Colon Rectum，1997，40（2）:131

［9］BaglanKL，FrazierRC，YanD，eta1.Thedose-volume relationship of acute small bowel toxicity from concurrent 5-FU based chemotherapy and radiation therapy for rectal cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52（1）:176

［10］Urbano MTG，Henrys AJ，Adams EJ，et a1.Intensity-modulated radiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer reduced volum of bowel treated to high doselevels.Int J Radiat 0ncol Biol Phys，2006，65（3）:907

［11］Gallagher SJ，Brereton HD，Rostock RA，et aL.A prospective study of treatment techniques to minimize the volume of pelvic small bowel with reduction of acute and late effects associated with pelvic irradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1986，12（9）:1565

［12］Sauer R，Reeker H，Hohenberger W，et a1.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.N Engl J Med，2004，351:1731

［13］Guckenberger M，Flentje M，Late small bowel toxicity after adjuvant treatment for rectal cancer.Int J Coloreeml Dis，2006，21（3）:209

［14］Mutyala S，Thawani N，Vainsthein，et al.Dose constraints recommendations and a predictive nomogram of incidence of hematological toxicity for cervix cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity modulated radiation therapy （IMRT）.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72（Suppl 1）:S359

［15］Mell LK，Kochanski JD，Roeske JC，et a1.Dosimetric predictors of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity—modulated pelvi radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（5）:1356

［16］Mauch P，Constine L，Greenberger J，et a1.Hematopoietic stem cellcompartment:Acute and late effects of radiation therapy and chemotherapy.Int J Radiat Oncol Biol PhyS，1995，31（5）:1319

［17］Ristvedt SL，Trinkaus KM.Trait anxiety as an independent predictor of poor health—related qualitv of life and post—traumaticstress svmptoms in rectal cancer.Br J Health Psvchol，2009，14:701

［18］Stephens RJ，Thompson LC，Quirke P，et a1.Impact of shortcoursepreoperativeradiotherapyforrectalcanceron patients'quality of life:data from the Medical Research Council CR07，National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group C016 randomized clinical trial.J Clin Oncol，2010，28（27）:4233

［19］chmidt C，Daun A，Malchow B，et al.Sexual impairment and its effects on quality of life in patients with rectal cancer. Dtsch Arztebl Int，2010，107:123

［20］Hoerske C，Weber K，Goehl J，et aI.Long-term outcomes and Quality of 1ife after rectal carcinoma surfgery.Br J Surg，2010，97:1295

慈溪市科技计划项目（CN2012015）