比较红景天苷与尼莫地平在蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛中的作用

凌孟晖，梁恩

比较红景天苷与尼莫地平在蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛中的作用

凌孟晖1，梁恩2

目的 比较红景天苷与尼莫地平在蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛中的作用。方法 选取广州中医药大学第二附属医院脑病五科2012年8月至2014年3月96例蛛网膜下腔出血患者为研究对象，将所选患者随机分为对照组（n=48）和观察组（n=48），对照组在常规对症支持治疗基础上，联合尼莫地平治疗；观察组在西医常规治疗基础上，联合中成药红景天苷治疗；对比分析两组患者治疗14 d前后的疗效观察指标：一氧化氮（NO）、内皮素（ET）、血栓素（TXA2）、抗凝血酶III（AT-III）、组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）、纤溶酶原活化素抑制剂（PAI-I）。结合患者主诉及大脑中动脉流速（MCA）诊断脑血管痉挛发生率，综合评价患者的疗效。结果 治疗前两组患者评价血流动力学及血管内皮活性指标，NO、ET、TXA2、AT-III、t-PA、PAI-I水平均无显著性差异（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的NO、AT-III水平均显著高于对照组（P＜0.05），ET、TXA2、t-PA及PAI-I水平均显著低于对照组（P＜0.05）；两组患者于病程＜3 d、7 d及14 d的MCA均无显著性差异（P＞0.05）；观察组的症状性脑血管痉挛发生率、无症状性脑血管痉挛发生率均显著小于对照组（P＜0.05）。结论 红景天苷具有扩张血管及抑制血栓形成的活性，与尼莫地平相比在防治蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛有一定效果，其作用机制可能与红景天苷有效抑制ET、TXA2、t-PA及PAI-I，促进NO、AT-III分泌有关。

红景天苷；蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛

临床上蛛网膜下腔出血的病死率及致残率较高，脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血预后恶化的独立危险因素［1］。脑血管痉挛是指颅底动脉内壁平滑肌强烈收缩或血管损伤所引起的动脉腔狭窄或闭塞，是蛛网膜下腔出血的常见并发症之一［2］。研究表明，高浓度钙离子促使脑血管内壁平滑肌强烈收缩，缩小脑血管内径，作为蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛的机制之一［3］。由于尼莫地平是目前已广泛应用于治疗蛛网膜下腔出血的有效药物，该药的主要作用为抑制脑血管平滑肌收缩，扩张血管的活性，但由于西药治疗引发不良反应比较普遍，尤以肝肾功能损伤和呼吸系统异常最为常见［4］，因此近年来学者们将目标转移到中药的治疗研究上，寻找新的治疗靶点，以中药拮抗脑血管痉挛作为蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛的防治新方向。红景天苷能降低血管阻力，改善脑血液循环而受到重视，并已经在临床上得到一定程度的应用［5，6］，本研究旨在探讨其在蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛中作用。

1　资料与方法

1.1研究对象和分组 选取广州中医药大学第二附属医院脑病五科2012年8月至2014年6月间收治的96例蛛网膜下腔出血患者作为研究对象，采用Hunt-Hess分级以判断蛛网膜下腔出血临床状态。其中男性53例，女性43例，年龄（49.8～73.4）岁。纳入标准：CT显示蛛网膜下腔内高密度影者，蛛网膜下腔出血临床状态Hunt-Hess分级I～IV级，且发病后24 h内入院。排除标准：创伤性或继发性的蛛网膜下腔出血，Hunt-Hess分级0或V级，发病后24 h后入院，合并严重心、肺、肝、肾疾病或颅内疾病。Hunt-Hess分级标准：Ⅰ级为无症状或轻微头痛及轻度颈强直，Ⅱ级为中-重度头痛、颈强直， 除有颅神经麻痹外，无其他神经功能缺失；Ⅲ级为倦睡，意识模糊，或轻微的灶性神经功能缺失；Ⅳ级为木僵，中或重度偏侧不全麻痹，可能有早期的去脑强直及植物神经系统功能障碍；Ⅴ级为深昏迷，去大脑强直，濒死状态。本研究项目经医院伦理委员会批准，所有患者或（及）其家属均签署知情同意书。随机将96例患者分为对照组（n=48）和观察组（n=48）；观察组男27例，女21例，年龄范围49.8～73.4岁，平均年龄（56.8±4.6）岁；对照组男26例，女22例，年龄50.2～72.8岁，平均年龄（57.2±4.3）岁。

1.2治疗方法 常规对症支持治疗：卧床休息、吸氧、保持呼吸道畅通、营养支持、预防应激性溃疡、预防感染、降低颅内压及防治脑水肿。对照组患者在常规对症支持治疗的基础上，联合尼莫地平（通用名：尼莫地平注射液，批准文号：国药准字H20066423，生产厂家：江苏康缘药业股份有限公司）治疗，10 mg，每12 h一次，静脉推注，给药治疗14 d；观察组患者在常规对症支持治疗的基础上，给予红景天苷（通用名：生科活红景天，批准文号：HKC-12001，生产厂家：香港生物科技研究院有限公司）治疗，10 ml，加入250 ml的5％葡萄糖注射液稀释，1/日，静脉滴注，给药治疗14 d。

1.3疗效观察指标 对比两组患者治疗前后的一氧化氮（NO）、内皮素（ET）、血栓素（TXA2）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）、纤溶酶原活化素抑制剂（PAI-I）以评价血流动力及血管内皮活性；同时采用经颅多普勒血流分析（TCD）参数以对比两组患者于病程＜3 d、7 d及14 d的血流参数，即大脑中动脉流速（MCA），峰值大于200 cm/s和（或）平均流速大于120 cm/s时［7］，同时结合患者主诉诊断脑血管痉挛。根据脑血管痉挛发生率，评价患者疗效［1］。

1.4数据处理 采用SPSS12.0软件处理实验数据，计量资料使用（±s）表示，组间均数比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；以P ＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者一般资料比较 本研究对观察组与对照组之间年龄、男女比例、吸烟与饮酒人数比例、高血压发生率及体质指数（BMI）等基线数据进行比较，二组之间均无显著差异，具有可比性（P＞0.05）（表1）。

2.2两组患者治疗前后的疗效观察指标对比 治疗前，两组患者的NO、ET、TXA2、AT-Ⅲ、t-PA 及PAI-I水平均无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的NO、AT-Ⅲ水平均显著高于对照组（P＜0.05），观察组患者的ET、TXA2、t-PA及PAI-I水平显著低于对照组（P＜0.05）（表2）。

2.3两组患者的TCD血流参数对比 两组患者于病程＜3 d、7 d及14 d的MCA均无显著性差异（P＞0.05）（表3）。

2.4两组患者的脑血管痉挛发生情况对比 观察组的症状性脑血管痉挛发生率、无症状性脑血管痉挛发生率均显著小于对照组（P＜0.05）（表4）。

3　讨论

表1　两组患者临床基线资料

本研究中，通过对比蛛网膜下腔出血治疗前后的NO、ET、TXA2、AT-Ⅲ、t-PA及PAI-I水平，比较两组患者的病程＜3 d、7 d及14 d的MCA及脑血管痉挛发生情况，旨在说明中药红景天苷对蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛中的防治效果。

NO作为强效的血管扩张物质，可显著促进平滑肌舒张，作为维持脑血管舒张力的重要因子。张明发［8］研究表明，蛛网膜下腔出血患者并发迟发性的脑血管痉挛与释放NO的神经元损伤密切相关；此外，NO分泌量减少，引起鸟苷酸环化酶的活性降低，导致血管平滑肌对NO的敏感性下降。ET作为强烈的血管收缩因子，拮抗NO的血管舒张活性，可介导脑血管痉挛的发生。有关报道，脑血管痉挛发生时，ET水平异常升高，而钙离子通道拮抗剂可抑制ET所介导的血管收缩活性［9］。TXA2、AT-Ⅲ、t-PA及PAI-I均作为评价血栓前状态及凝血反应的观察指标；TXA2作为前列环素的拮抗因子，促进血小板的聚集，降低血管内皮因子抑制凝血反应的活性，介导血栓形成的关键环节［8］。AT-Ⅲ作为强效的抗凝因子，拮抗凝血因子的活性，有利于维持凝血和抗凝血的平衡。有关报道，早期的蛛网膜下腔出血，病灶处于凝血机能亢进状态，凝血酶与AT-Ⅲ特异性结合，导致游离的AT-Ⅲ水平下降，抗凝血活性降低［10］。t-PA及PAI-I均作为促凝血因子，在凝血反应中具有协同作用；通过检测t-PA及PAI-I水平，有利于评价患者的病情程度及预后。

红景天苷可穿透血脑屏障，作为新型的钙离子通道拮抗剂；此外，具有清除自由基的活性，减小缺血、缺氧状态下脑组织的坏死［11］。红景天苷可增加超氧化物歧化酶的活性，改善血管纤溶功能，扩张血管，抑制凝血反应，降低血液粘稠度。此外，沈国满［12］研究表明，红景天苷可提高脑组织的耐氧能力，逆转损伤的神经元功能，改善脑组织的微循环。在本研究中，两组患者在具有可比性的基础上，治疗后，观察组患者的NO、AT-Ⅲ水平均显著高于对照组，ET、TXA2、t-PA及PAI-I水平均显著低于对照组；两组患者于病程＜3 d、7 d及14 d的MCA均无显著性差异；此外，观察组的症状性脑血管痉挛发生率、无症状性脑血管痉挛发生率均显著小于对照组；提示红景天苷具有扩张血管及抑制血栓形成的活性，防治蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛的效果确切，其作用机制与红景天苷有效抑制ET、TXA2、t-PA及PAI-I，促进NO、AT-Ⅲ分泌有关，降低血液粘稠度、消除血栓前状态及抗凝血效应，均直接或间接舒张脑血管，降低脑血管痉挛发生的风险。尽管本研究可观察到红景天苷具有扩张血管及抑制血栓形成的活性，防治蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛的效果，其治疗机制需进一步研究，本研究纳入的病例数有限，对纳入的蛛网膜下腔出血致脑血管痉挛患者信息有限，需进一步扩大病例数研究报道分析。

表2　两组患者治疗前后的疗效观察指标对比

表3　两组患者的TCD血流参数对比

表4　两组患者的脑血管痉挛发生情况对比（n，％）

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本文编辑：阮燕萍

Effects of Rhodioloside and nimodipine in cerebral vasospasm induced by subarachnoid hemorrhage

LING Meng-hui*，LIANG En. PanYu Traditional Chinese Medicine hospital， Guangzhou， 511400， China

LIANG En，E-mail：lingm588@163.com

Objective To investigate the effect of Rhodioloside and nimodipine in cerebral vasospasm induced by subarachnoid hemorrhage （SAH）. Methods 96 patients with SAH from Aug. 2012 to Mar. 2014 were randomly divided into the two groups： the control group （n=48） and the observation group （n=48）. The control group received the western medicine routine treatment combining with nimodipine therapy. At the base of western medicine routine treatment，the patients from the observation group received Rhodioloside. The curative effect indexes were observed before and after treatment in two groups： nitric oxide （NO）， endothelin （ET）， thromboxane （TXA2）， antithrombin III （ATIII）， tissue-type plasminogen activator （t-PA）， plasminogen activator inhibitor （PAI-I）. According the incidence of cerebral vasospasm which diagnosed by complaint and middle cerebral artery flow velocity （MCA）， the clinical effects of patients were evaluated comprehensively. Results There was no difference for the expression of NO、ET、TXA2、AT-III、t-PA and PAI-I between two groups before treatment （P＞0.05）. After treatment， the expressions of NO and AT-III in the observation group were higher than those in the control group， while the expressions of ET、TXA2、t-PA and PAI-I were less than those in the control group. There was significantly difference between two groups （P ＜0.05）. There was no difference for the MCA at 3 d， 7 d and 14 d after treatment between two groups. Cerebral vasospasm rate with syndrome and none in the observation groups was less than those in the control group （P＜0.05）. Conclusion Rhodioloside is able to dilate blood vessels and inhibit the thrombopoiesis and has effect in preventing cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage， through inhibiting expressions of ET、TXA2、t-PA and PAI-I and promoting NO and AT-III expressions.

Rhodioloside； Subarachnoid hemorrhage； Cerebral vasospam

R743.35

A

1674-4055（2016）06-0691-03

广东省中医药管理局强省立项计划（20141092）

1511400 广州，广州市番禺区中医院神经内科；2511400 广州，南方医科大学附属何贤纪念医院神经外科

梁恩，E-mail：lingm588@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.13