精神分裂症患者MDR1多态性与帕利哌酮血药浓度相关性研究*

罗庆新，陈家强，罗星星，陈凯婷，朱嫦琳，王晓娟

(1.广东省佛山市第三人民医院检验科　528000；2.广东省佛山市第一人民医院检验科　528000；3.广东省佛山市科学技术学院　528000)



·论著·

精神分裂症患者MDR1多态性与帕利哌酮血药浓度相关性研究*

罗庆新1，陈家强1，罗星星2，陈凯婷1，朱嫦琳2，王晓娟3

(1.广东省佛山市第三人民医院检验科528000；2.广东省佛山市第一人民医院检验科528000；3.广东省佛山市科学技术学院528000)

目的通过测定精神分裂症患者使用帕利哌酮治疗期间其血药浓度变化及患者多药耐药1(MDR1) C3435T的基因多态性，探讨血药浓度与MDR1 C3435T基因型之间的关系。方法采用液相色谱-串联质谱法，于帕利哌酮口服治疗后1周末、2周末、4周末及6周末监测61例精神分裂症患者血药浓度，同时在治疗6周末采用LDR-PCR方法测定MDR1 C3435T基因型，对不同基因型及不同等位基因患者帕利哌酮血药浓度进行比较分析。结果61例精神分裂患者中，CC、CT、TT所占比例分别为24.59%(15/61)、63.30%(38/61)、13.11%(8/61)，其中CT杂合子所占比例明显高于CC和TT纯合子(P<0.05)，C等位基因与T等位基因所占比例分别为55.74%和44.26%(P<0.05)。4个检测时间点TT基因型药物浓度均明显高于CC基因型，仅在第1周末TT基因型血药浓度明显高于CT基因型，CT基因型高于CC基因型(P<0.05)。4个检测时间点带T等位基因患者的帕利哌酮血药浓度均高于C等位基因患者，但仅第1周末差异具有统计学意义(P<0.05)。结论精神分裂症患者MDR1 C3435T基因多态性与帕利哌酮的药物浓度具有一定的相关性。

帕利哌酮；多药耐药1；多态性；血药浓度；精神分裂症

帕利哌酮是一种新型抗精神病药物，其缓释片采用渗透性控释口服给药系统，可保证药物在24 h内持续释放，保持稳定的血药浓度，能有效降低血药浓度波动造成的各种不良反应，使患者具有更稳定的疗效和良好的耐受性[1]。然而，帕利哌酮治疗窗较窄，个体差异大[1]，因此需要对服用帕利哌酮的患者进行治疗药物监测来预测临床疗效和不良反应的发生。目前临床普遍采用监测谷值和峰值血药浓度作为调整用药的依据，尚缺乏一种实验室检查手段对患者的血药浓度及发生不良反应等情况作出预期判断。本研究拟通过测定精神分裂症患者使用帕利哌酮治疗期间其血药浓度变化及患者MDR1 C3435T的基因多态性，探讨血药浓度与MDR1 C3435T基因型之间的关系，从而为指导临床个体化治疗提供新途径。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2014年1月至2016年1月佛山市第三人民医院住院并确诊为精神分裂症的患者共61例，其中男36例、女25例，年龄19～58岁、平均(33.34±6.28)岁。入组标准：(1)以《美国精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-Ⅴ)关于精神分裂症的诊断要求为诊断标准；(2)总病程为1个月以上、5年以下，且6周内未使用过长效抗精神病药物或停用抗精神病药物1周以上；(3)患者及其监护人签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1给药方式采用开放性临床观察方法，总观察期为6周。患者于试验基线日口服帕利哌酮缓释片，初始剂量为3～6 mg/d，一周内加至治疗剂量9～12 mg/d，第2周根据病情调整，最大剂量为12 mg/d，最小剂量为3 mg/d，不合并使用其他抗精神药物。若剂量低于3 mg/d仍不能耐受则退出本研究，以个体最适合剂量维持治疗。治疗过程中可给予苯二氮类药物控制患者的兴奋症状及改善睡眠，出现锥体外系症状可给予小剂量苯海索(2～6 mg/d)，出现心律增快(>100 次/分)可给予适量盐酸普萘洛尔片(10～30 mg/d)，但都不作为预防性使用。其他不良反应及临时处理不作规定，可视病情处理。

1.2.2血药浓度监测采用三重四级液相色谱质谱联用仪(型号LCMS-8040，日本岛津)及配套试剂，于治疗后1周末、2周末、4周末及6周末进行血药浓度监测。

1.2.3MDR1 C3435T多态性检测在治疗6周末，采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血提取基因组DNA，用LDR-PCR方法测定MDR1 C3435T基因型。引物及反应条件见文献[2]。

2　结　果

2.1MDR1 C3435T基因型及等位基因在精神分裂症中的分布频率61例精神分裂患者中，CC、CT、TT所占比例分别为24.59%(15/61)、63.30%(38/61)、13.11%(8/61)，其中CT杂合子所占比例明显高于CC和TT纯合子(P<0.05)。等位基因分布频率结果显示，C等位基因与T等位基因所占比例分别为55.74%和44.26%(P<0.05)。

2.23种基因型之间药物浓度的比较服用帕利哌酮后第1周末、第2周末、第4周末及第6周末3种基因型患者血液药物浓度见表1。结果显示，4个检测时间点TT基因型药物浓度均显著高于CC基因型，但仅在第1周末TT基因型血药浓度明显高于CT基因型，差异有统计学意义(P<0.05)，CT基因型高于CC基因型，差异有统计学意义(P<0.05)，而第2、4、6周末CC基因型与CT基因型之间、TT基因型与CC基因型之间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1　3种基因型之间药物浓度的比较±s)

注：与CC基因型比较，aP<0.05；与CT基因型比较，bP<0.05。

2.3两种等位基因之间药物浓度的比较服用帕利哌酮后第1周末、第2周末、第4周末及第6周末C、T两种等位基因患者血液药物浓度见表2。结果显示，4个检测时间点带T等位基因患者的帕利哌酮血药浓度均高于C等位基因患者，但仅第1周末差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2　两种等位基因之间药物浓度的比较±s)

注：与C等位基因比较，aP<0.05。

3　讨　论

帕利哌酮缓释片是新型的抗精神病药物，疗效肯定，应用广泛，但因其治疗窗窄，血药浓度、疗效存在明显的个体化差异[3-4]。因此需要对服用帕利哌酮的患者进行治疗药物检测来预测临床疗效和不良反应的发生，以提高患者治疗依从性，实现个体化合理用药。研究发现，帕利哌酮血药浓度个体差异较大，其临床疗效与血药浓度无明显相关性，但随着血药浓度增加，发生不良反应的可能性增加[5]。目前临床多采用监测药物浓度谷值和峰值作为调整用药的依据，但仍缺乏一种明确的实验室手段对患者可能获得的血药浓度、疗效及不良反应等情况作出预期判断。

随着药物基因组学的发展，越来越多研究认为药物代谢酶、相关转运体及药物作用靶受体的基因多态性共同影响抗精神病药物治疗的效果。C3435T位于人类第7号染色体上MDR1第26位外显子，当发生突变时由等位基因T替代原来的等位基因C，为同义突变[6]。有研究提示，MDR1 C3435T基因多态性与抗精神病药物的疗效有关[7-8]，MDR1基因可能通过影响脑脊液内药物浓度影响药物的疗效[9]，还可引起精神分裂症患者体内代谢异常[10],但C3435T与帕利哌酮血药浓度的关系尚未有明确定论，因此，本研究将传统的血药浓度监测与前瞻性遗传信息监测药物浓度结合，通过测定不同基因型及带不同等位基因患者帕利哌酮血药浓度，探讨MDR1 C3435T基因多态性与帕利哌酮血药浓度的关系，为指导临床个体化治疗提供新的途径。

研究结果发现，CC、CT、TT3种基因型在精神分裂症患者MDR1 C3435T中所占比例分别为24.59%、63.30%、13.11%，其中CT杂合子占比显著高于两种纯合子，C等位基因所占比例显著高于T等位基因。在精神分裂症患者服用帕利哌酮后第1周末、第2周末、第4周末及第6周末3种基因型患者血液药物浓度检测结果显示，TT基因型患者帕利哌酮血药浓度最高，其次为CT基因型，最低为CC基因型，但可能由于样本量较小，仅TT基因型与CC基因型之间差异具有统计学意义。对两种等位基因之间药物浓度的比较结果显示，4个检测时间点带T等位基因患者的帕利哌酮血药浓度均高于C等位基因患者，提示MDR1 C3435T基因多态性与帕利哌酮的药物浓度具有一定的相关性，可通过检测精神分裂症患者体内MDR1 C3435T基因多态性，初步预测患者服用帕利哌酮后的血液中的药物浓度，为指导临床个体化治疗提供新途径。

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[3]Jung SH,Yoon JS,Ahn YM,et al.Influencing factors and predictors of early response in schizophrenia patients receiving the paliperidone Extended-Release tablets (paliperidone ER)[J].Psychiatry Investig,2013,10(4):407-416.

[4]张鸿燕，郝晓楠，王雪芹，等．帕利哌酮缓释片治疗非急性期精神分裂症疗效及安全性的开放性研究[J]．中华精神科杂志，2012，45(1)：20-24．

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Association between genetic polymorphism of MDR1 gene with paliperidone plasma concentration in patients with schizophrenia*

LUO Qingxin1，CHEN Jiaqiang1，LUO Xingxing2，CHEN Kaiting1，ZHU Changlin2，WANG Xiaojuan3

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,FoshanMunicipalThirdPeople′sHospital,Foshan,Guangdong528000,China;2.DepartmentofClinicalLaboratory,FoshanMunicipalFirstPeople′sHospital,Foshan,Guangdong528000,China;3.FoshanUniversity,Foshan,Guangdong528000,China)

ObjectiveTo investigate the association of C3435T genetic polymorphism of MDR1 gene with paliperidone plasma concentration in the patients with schizophrenia by detecting the paliperidone plasma concentration change and C3435T genetic polymorphism of MDR1 gene during medication process.MethodsThe paliperidone plasma concentration in 61 patients with schizophrenia was detected by adopting the liquid chromatography tandem mass spectrometry at the end of 1,2,4,6 weeks after medication.Meanwhile C3435T MDR1 genotype was determined by adopting the LDR-PCR method.The paliperidone plasma concentrations in the patients with different genotypes and different alleles were compared.ResultsAmong 61 patients with schizophrenia,CC,CT and TT genotypes accounted for 24.59%(15/61),63.30%(38/61) and 13.11%(8/61) respectively,in which the proportion of heterozygote CT was significantly higher than that of homozygote CC and TT (P<0.05).The proportion of C and T allele were 55.74% and 44.26% respectively(P<0.05).The paliperidone plasma concentration at 4 detection time points in the patients with TT genotype at 4 time points was significantly higher than that in the patientis with CC genotype,and paliperidone plasma concentration only at the end of 1 week in TT genotype was significantly higher than that in CT genotype,CT genotype was higher than CC genotype (P<0.05).The paliperidone plasma concentration at 4 detection time points in the patients of T allele was higher than that in the patients with C allele,but statistically significant difference was only found at the end of 1 week (P<0.05).ConclusionThe C3435T genetic polymorphism of MDR1 gene has certain relationship with paliperidone plasma concentration in the patients with schizophrenia.

paliperidone;MDR1;polymorphism;plasma concentration;schizophrenia

2016-03-31修回日期：2016-05-20)

广东省佛山市医学类科技攻关项目(2015AB00383)。

罗庆新，男，主管检验技师，主要研究方向是临床生化与分子诊断学。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.15.011

A

1673-4130(2016)15-2079-02