赖诺普利的合成研究进展

刘　斌，施介华（浙江工业大学药学院，浙江　杭州　310014）

赖诺普利的合成研究进展

刘斌，施介华*
（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

赖诺普利（Lisinopril）是第三代血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），在治疗原发性高血压及肾血管性高血压方面相较于同类药物表现出更具优势的效果。对还原胺化法、氨醛缩合法、亲核取代法和迈克尔加成法合成赖诺普利的工艺路线进行了详细的分析和总结。

赖诺普利；合成；还原胺化；氨醛缩合；亲核取代；迈克尔加成

0　序言

赖诺普利（Lisinopril），化学名为（S）-1-［N2-（1-羧酸-3-苯丙基）-L-赖氨酰］-L-脯氨酸，是第三代血管紧张素转换酶抑制剂 （angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI），是依那普利的赖氨酸衍生物，由默克公司研发，1987年在美国上市，主要用于治疗高血压。其药理作用特点与依那普利（Enalapril）相似，具有强力血管紧张素转换酶抑制作用，起效快，作用时间长，生物利用度高，半衰期长，组织渗透性好和不经过肝脏代谢等优点［1-3］。赖诺普利对心衰患者可降低肺楔压，增加心搏出量，增加左室射血分数，改善心功能。可增加肾血流量，降低肾血管阻力，增加肾小球滤过率。单用或与其他药物合用治疗其他抗高血压药治疗无效的各种程度的高血压病和肾性高血压，也可单用或与洋地黄、利尿剂合用治疗充血性心力衰竭，还可作为急性心肌梗死后血流动力学稳定者的辅助治疗［4］。

到目前为止，赖诺普利虽是高血压病及充血性心力衰竭治疗的二线药物，但据2012年世界销售统计，心血管系统药物销售额在400亿美元，ACEI药物占心血管系统药物销售额的18.2%，其中，赖诺普利销售额为4.2亿美元。并且赖诺普利具有治疗效果好，价格便宜，安全性高等特点。国内一些企业和研究机构在已有的赖诺普利合成方法上分析合成工艺上的优劣，进一步对其合成工艺进行优化研究，以求进一步降低成本，提高利润，扩大市场占有率，给人民带来福利。本文通过查阅和总结近几十年赖诺普利的合成文献，从以下四种合成方法进行综述。

1　合成方法

1.1还原胺化法

1985年，文献［5］报道以4-苯基-2-氧代丁酸或4-苯基-2-氧代丁酸乙酯为原料，通过还原胺化的方法合成赖诺普利。之后，相继出现了此路线的改进合成方法，在提高收率，保护环境，降低成本上做了较多的工作。

1.1.1合成路线一

1985年，Wu等［5］以N2-苄氧羰基-N6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸（3）和脯氨酸苯酯盐酸盐（4）为原料，在DCC和三乙胺的作用下，缩合生成5，收率为79%，然后在10%Pd/C催化下氢化，得到中间体6，收率为78%。接着，中间体6与4-苯基-2-氧代丁酸（7）在催化剂NaBH3CN作用下还原胺化，再经酸解得到赖诺普利（1）和其非对映异构体（2）（S∶R比值为50∶50），收率为87%，赖诺普利（1）的收率为26.8%（Scheme 1）。在该工艺路线中，由于3和4具有较大的空间位阻，阻碍了缩合反应的进行，从而影响了反应收率。氢化反应过程中，中间体5上的三个保护基团易脱去，生成具有两个伯氨基的副产物，增加了后续反应的反应竞争性。另外，还原胺化试剂为NaBH3CN的还原副产物HCN和NaCN均有剧毒，废渣与废液都必须经过严格的处理之后才能排放，环保成本高，选择性和收率都非常低，并且酸解过程采用Dowex50（H+）离子交换技术，洗脱时需大量的2%吡啶水溶液，操作相对复杂。该合成方法不符合低碳环保的要求，不适用于大规模的工业生产。

Scheme 1

Scheme 2

1.1.2合成路线二

2012年，江西迪瑞合成化工有限公司［6］对上述方法进行了改进，提出了两种方案（Scheme 2）。该工艺的特点是：（1）路线A和路线B中，用NaBH（OAc）3分别取代NaBH3CN和Raney Ni和Pd/C，避免了NaBH3CN产生的HCN和NaCN毒性副产物，对环境友好，还原效率下降了2/3，但价格相应的也下降了2/3。并且使用NaBH（OAc）3在常压下反应，相比Raney Ni和Pd/C，提高了收率和安全性，更节省了设备成本。（2）路线B中，采用双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）取代COCl2合成中间体11，降低了合成过程中的控制难度，方便了运输和储存。路线A：中间体11收率为71.2%，赖诺普利（1）收率为98%；路线B：中间体13收率为75.6%，中间体11收率为85.7%。相比合成路线一，路线A和路线B收率明显提高，选择性更好。

1.1.3合成路线三

1988年，Blacklock等［7］以三氟乙酰赖氨酸为原料，与光气发生缩合反应，得到中间体8，8与脯氨酸盐取代反应，酸解得到中间体9。然后，在Raney Ni的催化下，原料4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（10）与9加氢还原胺化，生成中间体11和其非对映异构体（12），碱作用下水解得到赖诺普利与其非对映体异构物（Scheme 3）。该合成路线中，中间体8和9收率分别为95%和94%，中间体11收率为87.5%（11与12的S:R比值为95:5），赖诺普利（1）的收率为76.6%。该法相对合成路线一，产物的选择性和收率更高，废渣和废液处理容易，环保成本更低，适合大规模工业化生产。但该合成路线中第三步反应的收率还有提高的空间，Raney Ni成本较高，必须进行回收多次重复利用，达到低碳绿色环保的效果。

Scheme 3

1.1.4合成路线四

孙安民等［8］提出了采用4-苯基-2-氧代丁酸乙酯与三氟乙酰赖氨酸在分子筛作用下生成希夫碱，经Raney Ni或钯碳催化剂催化氢化生成中间体13，13与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三氮唑在N，N-二环己基碳二亚胺作用下脱水缩合生成活性酯，再与L-脯氨酸经碱催化生成中间体11，水解生成赖诺普利（1）（Scheme 4）。此法在合成过程中减少制备二肽时引入保护基与脱去保护基操作，且相对使用氰化物和光气的合成路线，更为方便和环保，但目标物的收率较低，需要进一步研究。

Scheme 4

Scheme 5

1.2氨醛缩合法

1992年，文献［9-10］报道了三条赖诺普利的类似合成路线，分别是路线C、路线D、路线E （Scheme 5）。以3-苯基丙醛和三氟乙酰赖氨酸为原料，经过氨醛缩合、脱水缩合活化、取代、水解脱保护4步合成赖诺普利。结果表明，路线D反应收率最高，路线C反应收率最低。但三条反应路线中氨醛缩合反应和取代反应过程收率仍非常低，需要进一步提高转化率。氰化钠和光气的使用，增加了实验后处理的难度和成本。

1.3亲核取代法

以4-苯基丁酸乙酯衍生物为原料或中间体，通过取代、脱保护等反应合成赖诺普利，为合成赖诺普利开辟了一条新的合成途径。

1.3.1合成路线一

1989年，Iwasaki等［11］以3-苯基丙醛为原料，经过缩合、水解、卤代、酯化、取代、脱保护反应生成赖诺普利（Scheme 6）。本法采用了生物合成法，在乙内酰脲酶的催化下，选择性地水解酰胺键，生成手性化合物，收率为99.3%，节省了物料，易于后处理。且革除还原胺化反应和氨醛缩合反应以取代反应代替。但此反应的关键是总收率低，特别是第一步反应只有45%，还需要进一步研究，以提高反应收率。

Scheme 6

Scheme 7

1.3.2合成路线二

该方法［12］以三氟乙酰赖氨酸为原料，经重氮化、缩合反应、关环反应、开环反应、苄酯化反应、上NS反应、缩合反应、脱保护反应得到赖诺普利（Scheme 7）。该方法每一步收率较高，操作简便，后处理简单，使用的原料和试剂价格便宜，不会污染环境，适用于工业化大规模生产。但反应步骤较多，重氮化反应过程难以控制，上NS反应为整条反应的关键步骤，影响其总反应收率的提高。

1.3.3合成路线三

该方法［13］以经保护的赖氨酸衍生物与2-三氟甲硫酰氧基-4-苯基丁酸乙酯为中间体，通过两步取代反应、缩合反应、水解生成赖诺普利（Scheme 8）。该法的创新点在于2-三氟甲硫酰氧基-4-苯基丁酸乙酯2位上三氟甲硫酰氧基的引入，提高了取代反应的收率，收率由60%提高到80%以上；第四步中上脯氨酸的过程也采用取代反应，收率也能达到80%以上。但此合成工艺路线中，二硫化二苯并噻唑和三苯基磷的使用，给实验带来了一定的危险性，且该步收率低，成本较高。最后一步水解反应，收率也较低，只有50%。所以，该工艺路线的关键在于如何提高此两步的收率。

Scheme 8

1.3.4合成路线四

该方法［14］采用N，N'-羰基二咪唑与羧基化合物生成活化酯，再与脯氨酸衍生物反应，不仅可以将反应收率提高到97%以上，而且革除了光气给人的危害和环境的污染。但该方法催化加氢脱去保护基苄基时，保护基三氟乙酰基和酯基也会随之脱去，露出伯氨基和羧酸基，给后续反应带来更多的副产物。

Scheme 9

1.4迈克尔加成法

该方法［15-17］是以4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯与三氟乙酰赖氨酸为关键中间体，在碱的催化下，通过迈克尔加成反应合成赖诺普利，又为合成赖诺普利开辟了一条新的合成通道（Scheme 10）。迈克尔加成得到的产物可以不经过处理，直接进行催化加氢反应，操作简单，更符合现代环保低碳的理念。然而，该合成路线的反应第一步选择性和收率较低，提高选择性和收率难度较大。这可能是因为苯酯衍生物2位上的正电性较弱及反应过程中位阻效应较大。另外，催化氢化体系组成较复杂，必然影响Pd/C催化剂的使用寿命。

Scheme 10

2009年，Prasad等［18］在生物酶Novo SP 435的催化下进行迈克尔加成反应（Scheme 11），得到赖诺普利关键中间体，收率78%，SS值99%以上，相对前者收率略有提高，但选择性大幅度上升。

Scheme 11

2　结论

本文通过总结赖诺普利的合成工艺路线发现，赖诺普利的合成方法比较多，其中迈克尔加成法操作简单，绿色、环保，效果较好，成本较低，已经广泛地运用于大规模生产中。同时，也希望今后的赖诺普利与其类似物研究者能从本文中获取信息。

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The Research Progress of the Synthesis of Lisinopril

LIU Bin，SHI Jie-hua*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Lisinopril is the third generation of angiotensin converting enzyme inhibitors（ACEI）.It showed the effect of an edge compared with other drugs in the treatment of essential hypertension and renovascular hypertension.This paper is that the process routes of the synthesis of lisinopril included reducticve amination method,aldehyde-ammonia condensation method,nucleophilic substitution method and Michael addition method have carried on the detailed analysis and summary.

lisinopril；sythesis；reductive amination；aldehyde-ammonia condensation；nucleophilic substitution；Michael addition

1006-4184（2016）7-0010-08

2016-01-28

刘斌（1988-），男，浙江湖州人，硕士研究生在读，研究方向为药物关键中间体的合成。
*

施介华（1961-），男，浙江杭州人，教授，研究领域为药物合成、药物分析。E-mail:shijh@zjut.edu.cn。