基于认知功能探讨维生素D与“肾生髓养脑”的关系

陈伟 王焕珍 柴艺汇 陈功 高洁 陈云志

【摘 要】 “肾生髓养脑”的现代生物学本质可能为海马体与下丘脑-垂体-肾上腺轴，维生素D与海马体以及下丘脑-垂体-肾上腺轴的关系已被证实，通过文献整理分析，本文认为维生素D可以通过海马体与下丘脑-垂体-肾上腺轴来对“肾生髓养脑”导致的认知障碍产生影响。

【关键词】 肾生髓养脑；维生素D；海马体；认知功能

【中图分类号】R2-03 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2016）13-0054-02

Abstract：Modern mechanisms of Kidney produce marrow may hypothalamic - pituitary - adrenal axis and hippocampus function changes， and vitamin D has been proved has a larger association with the hypothalamus - pituitary - adrenal axis， and the steroids vitamin D possibly through the HPA and hippocampus to produce an effect on cognitive function.

Keywords：Kidney produce marrow， Vitamin D， Hippocampus， Cognitive Function.

藏象学说指出肾藏精为先天之本，是脏腑生理功能与人体发育的先天动力。《内经》云“肾主骨生髓”、“脑为髓之海”，提示人体肾精充足化为髓并上充于脑，是人体神智正常精神明健的必要条件。若肾精不足导致髓海不充，脑失去髓的充养则可以导致精神衰败，从现代医学角度看则是发生了认知功能障碍。本文拟从文献角度探讨“肾生髓养脑”的现代生物学本质，论述维生素D与“肾生髓养脑”之间的关系。

1 认知能力与维生素D

认知是一个心理学概念，同时也是神经精神科学的研究内容之一。人类从外界环境识别摄取信息并且对信息进行加工处理最后进行学习记忆的这一过程就称为认知，因而，认知能力就是形容人类识别处理信息并且记忆信息的能力的一个概念，具体来说认知能力是一个综合性概念向下又可以细分为多个不同的能力，比如记忆、识别、推理、计算等[1]。记忆力是判断人类认知能力的重要概念之一，海马体（Hippocampus）是人类大脑中负责主管学习与处理记忆的主要结构之一。人类记忆与学习的一般过程是先由各种感觉器官接受外界环境的各种信息，经过处理后短期记忆会被送到海马体进行转换与储存，而短期记忆不断强化后则会被海马体进行加工处理并传递到大脑皮层储存并最终形成长期记忆[2]。而目前研究表明，记忆能力的微观分子学基础可能与大脑神经元尤其是海马神经的突触可塑性（synaptic plasticity）有关系[3]。

维生素D是作为一种脂溶性维生素，通过近年的研究逐渐作为一种类固醇激素被大众所认识。人体内的维生素D来源主要通过紫外线作用在皮下以胆固醇为原料合成以及食物提供。维生素D在人体内需要转变为25羟基维生素D3[1，25（OH）2D3]并且通过维生素D受体（Vitamin D Receptor，VDR）的中介作用才可以发挥其生理作用，而在这一转变过程中由CYP27基因编码产生的1α-羟化酶（1α-OHase）的催化作用是必不可少的，同时活性维生素D的失活反应则主要由CYP24编码的24-羟化酶（24-OHase）来催化[4]。

维生素D在人体内的作用十分广泛，涵盖了众多系统与器官如心脏、生殖系统、内分泌系统等，而这是以VDR在人体众多系统与器官中广泛表达为基础的，有研究证实，VDR基因以及CYP27b基因在包括大脑各个区域如海马、杏仁核、垂体等在内的中枢神经系统中也有大量的表达[5-7]。同时多种神经细胞被发现与维生素D相关，有研究显示在大鼠处于胚胎阶段时其中枢神经系统内就有VDR存在，维生素D可以在多个方面如促进神经元分化与成熟、保护神经细胞并减轻毒性反应等对大鼠大脑神经细胞的生理功能产生影响[8]，并且有学者通过体外培养小鼠神经细胞发现在神经细胞发育过程中神经胶质细胞包括少突与星型胶质细胞其标志物出现与维生素D呈一定的浓度依赖性，另外，还发现在小鼠神经干细胞内也有VDR表达[9]。大脑海马体已被证明有VDR表达，同时大鼠补充维生素D还可以通过调节大鼠海马体内神经递质GABA来对海马体产生影响[10]，以上证据提示维生素D可以通过多种途径影响神经系统的活动。

2 肾生髓养脑与维生素D

中医学认为肾藏精为先天之本。《素问》载：“肾者……封藏之本，精之处也”，而人体肾精的充盈可以充养髓海，清代唐容川有云：“益肾生精，化为髓，而藏之于脑中”，并且中医治法治则也有“益精填髓”一说，充分说明了肾可以生髓以养脑。中医“肾”的范畴相对于现代医学来说，对应十分广泛，涵盖神经、生殖、内分泌等多个人体的系统。从现代医学解释中医肾概念的本质也是研究热点，近年来有较多的研究显示中医肾概念的本质与下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）有较大关联[11-12]，同时有学者通过动物实验发现中医肾的一系列生理功能变化与HPA轴功能的波动有关[13]，且该课题组的后续研究发现部分中医补肾药物可以通过HPA轴发挥其补肾作用[14]。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是人体神经内分泌系统的重要组成部分，而大脑海马体已被证实是可以直接作用于下丘脑对HPA产生调节作用的更上一层神经中枢[15]，大脑海马体直接掌控人体的学习、记忆等认知功能，而海马体可以向下调控HPA，因此，中医“肾生髓养脑”的现代医学本质很可能与海马体调控HPA有关。并且有研究证实中医补肾方剂复方二仙汤的有效成分可以通过作用于大脑海马体以及前额皮质，上调海马体中脑源性神经营养因子（BDNF）表达，来改善学习记忆以及大脑认知功能的减退[16]，另外，补肾方六味地黄丸也已被证实可以调节海马体神经元凋亡蛋白的表达[17]，从方药的角度提示海马体调控HPA可能是“肾生髓养脑”的现代生物学本质。

维生素D已被证实可以营养保护神经细胞 ，并且与大脑海马体有关联，还可以通过GABA海马体细胞产生影响。同时，维生素D 与HPA之间也存在较大关联，有学者通过动物实验证实体内维生素D水平可以影响HPA部分激素的分泌功能[18]。另外，在雌性大鼠的肾上腺皮质中发现CYP27B与CYP2R1基因具有高表达，这两个基因表达产物是维生素D激活代谢的关键酶[19]。“肾生髓通于脑”的生物学本质指向海马体与HPA的调控轴，而维生素D可以对海马体与HPA产生影响。

据此提出假设：维生素D可以对肾虚髓海不足导致认知能力下降产生影响，其机制可能与维生素D作用于海马体以及HPA有关。而通过文献研究所提出的这一假设可以为后续从实验角度来探讨维生素D与“肾生髓养脑”这一概念之间的关系提供进一步研究的思路。

参考文献

[1]李舜伟.认知功能障碍的诊断与治疗[J].中国神经精神疾病杂志，2006，32（2）：189-191.

[2]Squire L R.Memory and the hippocampus：a synthesis from findings with rats， monkeys， and humans.[J].Psychological Review，1992，99（2）：195-231.

[3]Martin S J，Grimwood P D，Morris R G.Synaptic plasticity and memory：an evaluation of the hypothesis.[J].Annual Review of Neuroscience，2000，23（1）：649-711.

[4]Cheng J B，Levine M A， Bell N H， et al.Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase.[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（20）：7711-7715.

[5]Zehnder D，Bland R，Williams MC，et al. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin d（3）-1 alpha-hydroxylase.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2001，86（2）：888-94.

[6]Eyles D，Mcgrath J，Mackay-Sim A，et al. Vitamin D and brain development[J]. Annual Australian Neuroscience Society Meeting，2003，118（3）：641-653.

[7]Mcgrath J J，Féron F P，Burne T H J，et al. Vitamin D3-implications for brain development.[J]. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology，2004，89-90（1-5）：557-560.

[8]Hideo T，Minoru I，Noriko S，et al. Chronic vitamin D3 treatment protects against neurotoxicity by glutamate in association with upregulation of vitamin D receptor mRNA expression in cultured rat cortical neurons[J]. Journal of Neuroscience Research，2006， 83（7）：1179-89.

[9]Shirazi H A，Rasouli J，Ciric B，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D 3 enhances neural stem cell proliferation and oligodendrocyte differentiation[J].Experimental & Molecular Pathology，2015， 98（2）：240-5.

[10]Pei J，Li-Hong Z，Hua-Lin C，et al.Neurochemical effects of chronic administration of calcitriol in rats.[J].Nutrients，2014，6（6）：6048-59.

[11]王秀凤，张磊，伍庆华，等.基于支持向量回归机的肾阳虚大鼠垂体-肾上腺轴与垂体-性腺轴功能动态分析[J].中国中医基础医学杂志，2014，20（11）：1487-1489.

[12]闵建新，王建红，伍庆华，等.肾阳虚大鼠垂体-肾上腺皮质轴与垂体-性腺轴相关性研究[J].时珍国医国药，2008，19（11）：2576-2577.

[13]沈自尹，张丽丽，查良伦，等.肾阳虚病人的垂体-肾上腺皮质系统的改变[J].上海中医药杂志，1979，13（2）：34-37

[14]沈自尹，陈瑜，黄建华，等.以药测证绘制肾虚证两大基因网络调控路线图谱[J].中国中西医结合杂志，2006，26（6）：521-525.

[15]De Kloet E R，Vreugdenhil E，Oitzl M S，et al.Brain corticosteroid receptor balance in health and disease.[J].Endocrine Reviews，1998，19（3）：269-301.

[16]叶俊伟，张浩斌，张艳波，等.中药复方二仙汤提取物改善更年期认知功能：CN，CN 102641411 A[P].2012.

[17]丘婷，李天河，吴思，等.六味地黄生物制剂对衰老模型小鼠脑海马区神经元Bcl-2和Bax mRNA表达的影响[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（21）：196-199.

[18]毛志远，贾坚，丁炯，等.活性维生素D缺乏导致脑内加压素表达上调和脑血管功能损伤[J]. 南京医科大学学报：自然科学版，2015，35（12）：1680-1683.

[19]Andrzej T，Slominski，Tae-Kang Kim，et al.In vivo evidence for a novel pathway of vitamin D3 metabolism initiated by P450scc and modified by CYP27B1[J].Faseb Journal，2012，26（9）：3901-15.

（收稿日期：2016.05.12）