抗癌液联合FOLFOX方案治疗大肠癌的临床研究

刘全林　郭孝然　巩跃生



抗癌液联合FOLFOX方案治疗大肠癌的临床研究

刘全林郭孝然巩跃生

河南中医学院附属肛肠病医院大肠外科(郑州 450004)

摘要：目的观察抗癌液联合FOLFOX方案治疗大肠癌的近期疗效、不良反应和生存期。方法将84例大肠癌患者根据治疗方法分为A组和B组，A组52例服用FOLFOX方案加口服抗癌液治疗，B组32例服用FOLFOX方案治疗，6周期后评价疗效，不良反应每周评价一次，随访观察疾病进展时间，总生存期。结果A组近期客观有效率RR ( CR+PR ) 56.3%，B组37.5%，P<0.05；中位疾病进展时间(TTP)为26周，P<0.05；中位生存期(OS )3年( P<0.05 )、5年( P<0.01 )，不良反应(P<0. 05)，均有统计学差异。结论抗癌液具有消积止痛、清热利湿、抑瘤减毒作用。

关键词：抗癌液；大肠癌；FOLFOX方案；OS；TTP

大肠癌是结直肠黏膜和腺体发生的恶性肿瘤，是结肠癌、直肠癌和肛管癌的总称。大肠癌的发病部位以直肠约占50%，乙状结肠约占20%，盲肠约占16%，横结肠和降结肠约占6%，其他为同时多原发癌约占8%。大肠癌的发生是极其复杂的，是多个因素和多个步骤以及多个途径交互作用于结直肠干细胞，经诱导、促进及演进癌细胞等多阶段导致的结果。目前认为大肠癌的发生机制主要是肠道干细胞发生突变引起的[1]。

大肠癌的治疗以外科手术为主，如不易进行根治性切除也要考虑姑息性切除，根据具体情况制定个体化治疗方案。中医药的优势是整体观念和辨证论治，随着新的抗癌药物不断涌现，治疗方案不断优化，大肠癌的综合治疗将是未来抗癌的趋势。现将自2010年7月—2013年12月在本院治疗的84例大肠癌患者进行抗癌液联合FOLFOX方案治疗的结果作一个回顾性的研究总结。

1　资料与方法

1.1入选条件①经病理确诊的大肠癌；②年龄25～75岁，KPS评分≧60分；③有明确的可观测病灶，可经螺旋CT检测病灶大小；④未经化疗，手术后达到临床痊愈，时间距入组时间需在3周左右；⑤血常规、肝肾功能、心电图正常；⑥预期生存时间>3个月。

1.2治疗方法A组服用FOLFOX方案：草酸铂100～130 mg/m2, d1, iv drop，亚叶酸钙200 mg/m2, dl, iv drop, 5-FU 2400～2800 mg/m2, dl, 46h持续iv drop。每3周为一周期。间隔期服用抗癌液治疗：黄芪30 g，党参20 g，土茯苓15 g，白花蛇舌草12 g，败酱草9 g，三棱12 g，莪术12 g，炙甘草6 g。每日1剂，水煎取汁400 ml，分2次餐后温服。每3周为一疗程；B组： FOLFOX方案：草酸铂100～130 mg/m2, d1, iv drop，亚叶酸钙200 mg/m2, dl, iv drop, 5-FU 2400～2800 mg/m2, dl, 46h持续iv drop。每3周为一周期。

表1　入选患者基本情况

1.3诊断标准根据《临床诊疗指南—外科学分册》(中华医学会编著，人民卫生出版社)，《NCCN结肠癌临床实践指南》(中国版，2009年第一版)。

1.4临床疗效评定标准疗效及毒性反应评价标准按WHO抗肿瘤药物客观疗效标准评价疗效：完全缓解(CR):肿瘤经过6个周期治疗后肿瘤完全消失并维持4周；部分缓解(PR):肿瘤经过6个周期治疗后肿瘤测量2个垂直最大径之积缩小达到50%或以上，并维持4周；稳定(SD):肿瘤缩小不足50%或增大不超过25%并维持4周；进展(PD):经过治疗后肿瘤继续增大超过25%。

总缓解率(RR)以“CR+PR”计算。疗效评价一般每化疗6周期进行1次。多脏器转移的患者总体疗效按单脏器最差疗效评价，评价为CR和PR患者四周后用相同办法确认。

1.5不良反应按WHO推荐抗癌药物常见不良反应分级标准评价[2]。

2　结果

2.1临床有效率治疗后两组近期疗效之间的比较，A组52例患者都接受6周期化疗，经6周期后评价疗效。52例患者中：近期有效率(RR )总体为65.4%，CR 18例(34.6% )，PR 16例(30.8%)，初治患者的有效率为68.2%,局部肿瘤和远处转移病例有效率分别为63.2%和71.4%；B组32例患者都接受6周期化疗，经6周期后评价疗效。32例患者中近期疗效总有效率为37.5%，其中CR 1例(3.1%)，PR 11例(34.4%)，初治患者的有效率为42.9%，局部肿瘤和远处转移病例有效率分别为30.7%和66.7%，具体见表2。

表2　两组间近期疗效对比

注：NS：无统计学意义

2.2治疗后两组KPS评分之间的比较A组KPS评分显著改善者22例(42.3%)，改善者18例(34.6%),稳定者10例(19.2%)，减退2例(3.8%)；B组KPS评分显著改善者4例(12.5%)，改善者8例(25%),稳定者6例(18.8%)，减退14例(43.8%)，具体见表3。

表3　治疗后两组KPS评分改善之间的比较

2.3两组患者不良反应情况A组患者共接受312周期化疗，均可评价不良反应。A组不良反应以消化道反应为主，骨髓抑制和神经毒性较少，骨髓抑制以白细胞减低为主，发生率为22.4%，其中大部分为轻度(I + II )，III+IV度占4.5%，部分会出现血小板减少，发生率为11.5%，其中大部分为轻度，III+IV度占3.8%，恶心呕吐的发生率为19.2%，脱发的发生率为18.9%，肝功异常的发生率为12.8%。周围神经毒性的发生率为19.2%；B组患者共接受192周期化疗，均可评价不良反应。不良反应以消化道反应、骨髓抑制和神经毒性为主，骨髓抑制以白细胞减低为主，发生率为51.6%，其中大部分为轻度(I + II )，III+Ⅳ度占20.3%，会出现血小板减少，发生率为50.0%，其中大部分为轻度(I + II )，III+IV度占12.5%，消化道反应的发生率为58.3%，脱发的发生率为39.6%，肝功异常的发生率为28.1%。周围神经毒性的发生率为50%,其中III+IV周围神经毒性的发生率为5.8%。两组相比，在粒细胞减少，消化道症状，脱发，肝功损害，神经毒性等方面A组的发生率要明显低于B组(P<0.05 )，详见表4。

表4　两组不良反应对比

2.4生存分析治疗后A、B两组比较：TTP为26周，P<0.05；OS为36个月，P<0. 05，60个月<0.01均有统计学意义(详见表5)

表5　两组生存数据对比

3　讨论

化疗在大肠癌的治疗过程中同样扮演着重要角色，FOLFOX方案[3]是一个以5-Fu为基础的一线方案，是国内外普遍使用，而且有效的治疗大肠癌的方案。中医药治疗大肠癌以辨证论治为主，辨证与辨病相结合。大肠癌的发病是大肠局部病变的全身表现，治疗是以中医的整体观念同时兼顾扶正与驱邪。从临床上来说，中医药治疗大肠癌体现在改善患者机能状况，联合化疗减毒增效，提高生活质量等方面。

抗癌液是全国名老中医宋光瑞教授的经验方，从古方“举元煎”(出自《景岳全书》)、“莪术散”(出自《寿世保元》)化裁而来。现代药理学研究表明，方中的许多单味药均有不同程度的抗肿瘤作用。黄芪味甘、性微温，归脾、肺经，功效补气升阳、生津养血、行滞通痹；党参性平、微温，归脾、肺经，功效大补元气、补脾益肺、生津安神。人参皂甙RH2在浓度为0.lμg/ml时具有较强的破坏肿瘤细胞活性作用，其机理是直接破坏、抑制瘤细胞DNA合成，提高机体的免疫力[4]；土茯苓具有除湿、解毒、通利关节的功效，多用于痈肿瘰疠及邪毒的治疗。体外试验对子官颈癌培养株系JTC-26有抑制作用，抑制率在90%以上[5]。另外，土茯苓对AFB1所致的肝癌有抑制作用[6]；白花蛇舌草性寒、味甘淡，功效清热解毒、利湿通淋。白花蛇舌草具有抗肿瘤作用[7]，能抑制肿瘤细胞增殖，有诱导其凋亡的作用；败酱草味辛、苦，性微寒；归肝、胃、大肠经，具有清热解毒、消肿排脓和祛瘀止痛之功效。广泛用于肠痈、肠炎、痢疾及消化道肿瘤等。张永强等[8]研究了发现败酱草对U14荷瘤小鼠体内肿瘤有抑制作用，杨晓蕾[9]实验得出白花败酱草乙酸乙酯萃取获得的总黄酮部位具有体外诱导Hela细胞凋亡作用和对U14荷瘤小鼠的体内抗肿瘤活性，陈磊等[10]实验说明白花败酱草水提液可以诱导肿瘤细胞损伤；三棱味苦、辛，性平。归肝、脾经。功效破血行气，消积止痛。对人肺癌细胞AS49和小鼠肉瘤180有诱导细胞凋亡的作用[11]。而且随着用药剂量的增加，这种诱导作用表现出量效关系。叶建红等发现三棱抑癌作用的机制是诱导肿瘤细胞凋亡[12]；莪术味辛、苦，性温，归肝、脾经，具有行气破血、消积止痛之功效，具有抗血管生成和抗肿瘤发生的作用[13]。其挥发油中的榄香烯抑制肿瘤细胞生长和下调Bcl-2基因及蛋白质表达的作用[14]；甘草味甘，性平，归肺、脾、胃经，具有补脾益气，清热解毒，调和猪药的作用。严瑞琪等[15]发现甘草甜素(GL)对大鼠肝癌前病变有明显抑制作用。马靖等[16]报道，甘草提取物可诱导胃癌MGC803人肿瘤细胞凋亡。

黄芪补气升阳、生津养血，党参大补元气、补脾益肺、生津安神共为君药；三棱、莪术为臣药，破血行气、消积止痛；土茯苓、白花蛇舌草、败酱草共为佐药，清热解毒、利湿通淋、祛瘀止痛；炙甘草补虚、解毒，调和诸药为使药。全方八味药，君臣有序，佐使有节，使邪去而不伤正，标本兼治，共奏消积止痛、清热利湿之效。抗癌液组方紧扣病机，标本兼顾，抗癌液的有效性、科学性和先进性肯定而有根据，值得深入研究。

参考文献

[1]李世荣.实用结直肠癌外科学[M].北京：人民卫生出版社.2012:80-92.

[2]Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A Reporting results of cancer treatment[J].Cancer,1981,47:207-214.

[3]胡文蔚,王赫,孙文辉.伊立替康联合氟尿啼陡亚叶酸钙治疗转移性大肠癌31例临床观察[J].中国癌症杂志,2008,18(1):77.

[4]潘敏求.中华肿瘤治疗大成[M].3版.石家庄：河北科学技术出版社,1996:124.

[5]李广勋.中药药理毒理与临床[M].天津：天津科技翻译出版公司,1992:42.

[6]严瑞琪,陈志英,覃国忠,等.当归等三种中药及联苯双酯对黄曲霉毒素B1致大鼠肝癌作用的影响[J].癌症，1986,5(2):141-145.

[7]Sanjiv Kumar YADAV,Shao Chin LEE Evidence for Oldenlandia diffusa-evoked cancer cell apoptosis through superoxide burst and caspase activation[J].Journal ofChinese Interative Medicine，2006,4(5):485-489.

[8]张永强,耿果霞,李青旺,等.败酱草总皂甙抗小鼠宫颈癌活性研究[J].动物医学进展,2011,32(3):69.

[9]杨晓蕾.败酱草总黄酮抗小鼠宫颈癌作用的研究[D].西安:西北农林科技大学硕士论文,2009.

[10]陈磊,张涛,田黎明,等.白花败酱草提取物对小鼠U14宫颈癌细胞的抑制作用[J].中国老年学杂志,2010,30(8):1091-1093.

[11]黄新炜,段玉峰,韩果萍,等.中药三棱的化学及药理研究进展[J].西安联合大学学报,2003,6(4):22-25.

[12]王喆,张瑾峰,付桂芳,等.莪术、三棱对人肺癌细胞凋亡的影响[J].首都医科大学学报,2001,22(4):304-305.

[13]Dorai T,Cao YC,Dorm B,et al.Therapeutic potential of Curcumin in human prostate cancerⅢ.Curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis,and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo[J].Prostate, 2001,47(4):293-303.

[14]徐英辉,董斌,罗其中,等.榄香烯对大鼠胶质瘤C6细胞Bcl-2家族基因及蛋白表达的影响[J].中华医学杂志,2005,85(24):1700-1703.

[15]严瑞琪,黄小延,李俊丽,等.甘草甜素抑制致癌过程中对DNA损伤修复的影响[J].癌症,1995,14(4):245-248.

[16]马靖.甘草提取物体外选择性诱导几种人肿瘤细胞凋亡[J].癌症,2001,20(8):806-811.

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.08.003

文章编号：1003-8914(2016)-08-01060-03

收稿日期：(本文校对：宋太平2015-06-15)