抗乙型肝炎病毒治疗在乙型重型肝炎抢救治疗中的作用探讨

尹翠兰　陈凯红　吴桂香



抗乙型肝炎病毒治疗在乙型重型肝炎抢救治疗中的作用探讨

尹翠兰陈凯红吴桂香

目的探讨抗乙型肝炎病毒治疗在乙型重型肝炎抢救治疗中的作用。方法急性重型乙型肝炎为Ⅰ组，亚急性重型乙型肝炎为Ⅱ组，慢加急(亚急)性重型乙型肝炎为Ⅲ组。比较Ⅰ、Ⅱ组间抗病毒治疗与未抗病毒治疗患者的临床转归。结果急性重型乙型肝炎患者未抗病毒治疗者抢救成功率55.56%(5/9),抗病毒治疗者均死亡，抢救成功率0%(0/2)，P<0.05,差异有明显统计学意义。急性重型乙型肝炎患者均发生HBV DNA自然转阴，并出现HBsAg及HBsAb自然血清学转换。亚急性重型乙型肝炎患者抗病毒治疗抢救成功率83.33%，高于未抗病毒治疗者61.54%，P<0.05,差异有统计学意义。亚急性重型乙型肝炎患者中未抗病毒治疗者61.54%(8/13)发生HBsAg及HBsAb的血清学转换，抗病毒治疗者有83.33%(5/6)未发生HBsAg及HBsAb的血清学转换。慢加急(亚急)性重型肝炎患者抗病毒治疗后抢救成功率69.70%。结论急性重型乙型肝炎患者不需要积极抗病毒治疗。亚急性重型乙型肝炎患者确诊后HBV DNA仍大量复制且3 d后仍未转阴者，应及早予抗病毒治疗，以提高亚急性重型乙型肝炎患者抢救成功率。

抗乙型肝炎病毒治疗；乙型重型肝炎

在我国，乙型肝炎病毒(HBV)感染居肝衰竭病因之首[1]。由于高死亡率和高发病率，国外及我国的《肝衰竭诊治指南》(2012年版)均建议乙型肝炎肝衰竭患者口服核苷(酸)类似物[2，3]，但对各型肝衰竭是否均需要抗病毒治疗并未明确。对慢性活动性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化患者，核苷(酸)类似物能有效地抑制HBV复制而缓解病情，改善预后。而对于乙型肝炎急性、亚急性、慢加急(亚急)性肝衰竭患者，是否能通过抑制HBV复制以减缓肝衰竭进展，从而改善近期预后及是否有必要抗病毒治疗是本研究的关注点。本文回顾性分析了我院96例乙型肝炎肝衰竭患者的临床特征，并比较不同治疗及相关病毒指标对于患者临床转归和近期预后的影响。

资料和方法

一、一般资料

回顾性收集我院 2009 年1月至2015年3月期间乙型重型肝炎患者96例。急性重型乙型肝炎为Ⅰ组，共11例，男6例，女5例，年龄27～41岁(平均32.1±6.5)。亚急性重型乙型肝炎为Ⅱ组，共19例，男12例，女7例。年龄20～45岁(平均33.8±10.1)。慢加急(亚急)性重型肝炎为Ⅲ组，共66例，男48例，女18例，年龄19～65岁(平均39.6±12.5)。所有重型肝炎患者诊断标准参照中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组发布的肝衰竭诊治指南(2012年版)[3]。

二、数据收集

所有患者均收集临床资料包括性别、年龄、入院当天和住院过程中的血清生化指标资料(ALT、AST、TBil、Alb、PT)、乙型肝炎标志物及HBV DNA等。

三、统计学方法

采用统计软件SPSS 18.0进行分析，计数资料的比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、乙型重型肝炎患者临床特征

96例乙型重型肝炎患者入院时均符合重型肝炎诊断标准，急性重型乙型肝炎(11例，11.46%)，将接受抗乙型肝炎病毒治疗者归为Ⅰa组、未接受抗乙型肝炎病毒治疗者归为Ⅰb组，亚急性重型乙型肝炎(19例，19.79%)，将接受抗乙型肝炎病毒治疗者归为Ⅱa组、未接受抗乙型肝炎病毒治疗者归为Ⅱb组，慢加急(亚急)性重型肝炎(66例，68.75%)，归为Ⅲ组。 其临床资料和入院时生化指标情况见表1。

96例乙型重型肝炎患者均采取综合保肝支持及连续性血液滤过和血浆置换等治疗，并积极防治肝性脑病、感染、出血等并发症。由表1可见无论抗病毒与否，在入院时5组在ALT、AST、TBil、Alb、PT等方面，差异无统计学意义(P>0.05)。

二、重型乙型肝炎患者抗病毒治疗情况

(一)急性重型乙型肝炎患者抗病毒情况、HBV DNA、乙型肝炎病毒标志物的变化及预后在11例急性重型肝炎患者中，有2例入院时在院外已予拉米夫定抗病毒治疗。11例患者按入院先后顺序依次排为1-11号，其入院时HBV DNA水平、抗病毒治疗情况、发病后HBV DNA消失天数、HBsAg血清学转换情况及预后情况，见表2。

所有未抗病毒治疗者除2例因很快死亡无法复查外，均发生HBV DNA自然转阴或滴度明显下降，自然转阴时间均在发病第9～11天，转阴率100%(7/7)，HBV DNA转阴者全部出现HBsAg血清学转换。急性重型乙型肝炎患者未抗病毒治疗者抢救成功率55.56%(5/9),2例抗病毒治疗者均死亡，抢救成功率0%(0/2)，P<0.05,差异有统计学意义。

表1　患者入院时临床资料比较

注：*Ⅰa组与其他4组比较P<0.05

表2　急性重型乙型肝炎患者HBV DNA、HBsAg、HBsAb变化及预后情况

注：天数计算均为发病天数

*入院后第3天复查HBV DNA下降至5.0 log,入院第7天死亡。

**入院后第3天复查HBV DNA下降至5.0 log,入院第10天死亡。2号及10号病例均在入院第2天死亡，故无法复查。

(二)亚急性重型乙型肝炎患者抗病毒情况、HBV DNA、乙型肝炎病毒标志物的变化及预后亚急性重型乙型肝炎患者入院时HBV DNA水平、HBV DNA转阴天数，见表3。在抗病毒治疗者中4例采用了拉米夫定抗病毒治疗，2例采用了恩替卡韦抗病毒治疗。

表3　亚急性重型乙型肝炎患者HBV DNA变化及预后情况

由表3可见，亚急性重型乙型肝炎患者未抗病毒治疗者HBV DNA水平明显低于抗病毒治疗者，P<0.05,差异有统计学意义；未抗病毒治疗者HBV DNA自然转阴，且转阴天数明显短于抗病毒治疗者，P<0.05,差异有统计学意义；抗病毒治疗抢救成功率83.33%(5/6)，高于未抗病毒治疗者61.54%(8/13)，P<0.05,差异有统计学意义。HBV DNA水平高者予抗病毒治疗可明显提高抢救成功率。

亚急性重型乙型肝炎患者中未抗病毒治疗者有38.46%(5/13)入院时HBsAg阴性，HBsAb出现阳性，在住院期间HBsAb滴度呈8～70倍升高，有61.54%(8/13)患者在住院期间发生HBsAg血清学转换。抗病毒治疗者有16.67%(1/6)的患者在抗病毒治疗6 d时发生HBsAg及HBsAb的血清学转换，有83.33%(5/6)抗病毒治疗者未发生HBsAg及HBsAb的血清学转换。

(三)慢加急(亚急)性重型肝炎抗病毒治疗结果分析慢加急(亚急)性重型肝炎患者均在入院2 d内予恩替卡韦抗病毒治疗，入院时HBV DNA均>3.0 log。60 d内HBV DNA均下降>2.0 log或转阴性。无发生HBsAg及HBsAb的血清学转换病例。抢救成功率69.70%。

讨　　论

肝衰竭病情复杂、进展迅速、并发症严重及病死率高，及时、准确地诊断并采取积极、有效的治疗措施对减少患者病死率有重要意义。肝组织在肝衰竭发生过程中依次经受了免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症等三重致死性打击，“三重打击”是肝衰竭发生发展过程中的主要推动机制，通过抗病毒治疗可降低病毒载量，缓解过强的免疫反应，从而减轻机体免疫损伤[3-5]。近年来，国内外均采用综合治疗措施治疗乙型肝炎肝衰竭，而抗病毒治疗在治疗乙型肝炎肝衰竭过程中越来越受重视。但是否所有的乙型重型肝炎均需要抗病毒治疗，尤其是急性重型肝炎是否需要抗病毒治疗，肝衰竭诊治指南中未明确，对于肝衰竭患者何时启动抗病毒治疗尚无明确共识[6]。

急性、亚急性肝衰竭以药物性肝病最常见，过去临床常见的乙型肝炎目前已较少引起急性肝衰竭[5,7-9]。本研究中，在急性重型乙型肝炎11例患者中，2例虽抗病毒治疗患者但抢救均未成功，且有1例患者已发生了HBsAg及HBsAb的血清学转换，最终死亡。未抗病毒者抢救成功率55.56%，抢救成功者全部通过自身急剧的免疫作用使HBV DNA消失，并发生HBsAg及HBsAb的血清学转换。急性重型乙型肝炎的严重性与HBV DNA水平高低无相关性，可能较强的特异性免疫反应或免疫失衡在ACLF发病机制中发挥了重要作用，机体较强的免疫反应会增强对HBV的清除作用，患者的血清HBV DNA水平会自然下降至低值[10-13]，故提示在急性重型乙型肝炎患者的抢救治疗中抗病毒治疗并不是影响预后的重要因素，急性重型乙型肝炎患者死亡原因多为肝性脑病、感染、出血等并发症。急性重型乙型肝炎可以不积极予抗乙型肝炎病毒治疗，而积极的综合性保肝治疗和对症处理，预防继发感染及出血的发生，是抢救急性重型肝炎成功的关键。

急性非重型乙型肝炎原则上不予抗病毒治疗，但发病15 d后病情出现重症倾向且HBV DNA未转阴者应予重视，这类患者是否需要及时抗病毒治疗是一个值得进一步探讨的问题。本研究中，亚急性重型乙型肝炎患者中抗病毒治疗抢救成功率高于未抗病毒治疗者，且研究显示，重型乙型肝炎者通过自身免疫的作用，HBV DNA多在发病10 d内自然消失。亚急性重型乙型肝炎未予抗乙型肝炎病毒者亦可发生HBsAg血清学转换，而抗病毒治疗者发生HBsAg血清学转换率极低。故对于确诊为亚急性重型乙型肝炎时HBV DNA≥3.0 log者，应及早予抗病毒治疗。而对于确诊为亚急性重型乙型肝炎时HBV DNA<3.0 log者,尚可进行适当观察，以减少失去HBsAg血清学转换的机会，3 d后复查HBV DNA仍未转阴者，仍应给予抗病毒治疗，以提高亚急性重型乙型肝炎患者抢救成功率。

本研究中，慢加急(亚急)性重型肝炎患者给予恩替卡韦抗病毒治疗，抢救成功率69.70%。与文献报道相似[14]。恩替卡韦具有显著的抗病毒活性，应用于乙型肝炎肝衰竭患者，可在较短时间内迅速抑制病毒复制，改善肝功能和肝组织学病变，降低病死率，并且其耐药率及不良反应发生率低，可作为乙型肝炎肝衰竭首选的一线抗病毒药物[15]。张冬琴，张海月等[16]比较恩替卡韦与拉米夫定治疗HBV相关性肝衰竭的疗效，结果显示恩替卡韦比拉米夫定在治疗12周和24周时能更有效地改善肝衰竭患者的生化学指标和凝血功能，降低HBV DNA载量和患者的病死率，表明恩替卡韦的治疗效果优于拉米夫定[15]。在本研究中，慢加急(亚急)性重型肝炎使用恩替卡韦抗病毒亦取得了较好的疗效。

总结上述，急性重型乙型肝炎患者予抗病毒治疗并不能改善预后，自身免疫的作用可以使病毒清除，急性重型乙型肝炎患者不需要抗病毒治疗。亚急性重型乙型肝炎患者予抗病毒治疗可提高抢救成功率，确诊为亚急性重型乙型肝炎后HBV DNA仍有大量复制而不能自然转阴者，则建议及早予抗病毒治疗，以提高亚急性重型乙型肝炎患者抢救成功率。慢加急(亚急)性重型肝炎患者需积极抗病毒治疗。

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(本文编辑：易玲)

2015-10-13)

214000无锡市第五人民医院肝科七病房