脂肪肝对阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎抗病毒疗效的影响分析*

王艳玲,张　冰,李炳庆,时军利,王　磊

(承德医学院附属医院消化内科，河北承德 067000)



脂肪肝对阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎抗病毒疗效的影响分析*

王艳玲,张冰△,李炳庆,时军利,王磊

(承德医学院附属医院消化内科，河北承德 067000)

目的探讨脂肪肝对慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒疗效的影响。方法选择2011年1月至 2014年4月在该院门诊就诊的乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性CHB患者204例为研究对象，按照是否合并脂肪肝分为2组，其中单纯CHB患者122例为对照组，CHB合并非酒精性脂肪肝(NAFID)患者82例为观察组。两组患者均给予阿德福韦酯(10 mg/d)口服抗病毒治疗24周，观察两组氨基转移酶复常率(生物化学应答)、HBeAg阴转率(血清学应答)及HBV-DNA阴转率(病毒学应答)的差异。并将两组中治疗后获得病毒学应答的患者再次进行比较，观察在获得病毒学应答患者中，单纯CHB组和CHB合并NAFLD组氨基转移酶复常率、HBeAg阴转率的差异。结果CHB合并NAFLD组氨基转移酶在治疗24周复常率为58.5%,显著低于单纯CHB组(72.1%)，差异具有统计学意义；单纯CHB组HBV-DNA在治疗24周阴转率(67.2%vs. 51.2%)及HBeAg阴转率(52.5%vs. 37.8%)均显著高于合并NAFLD组，差异具有统计学意义；在获得病毒学应答患者中，单纯CHB组氨基转移酶复常率为96.3%，显著高于CHB合并NAFLD组(66.7%)，差异具有统计学意义。而在获得病毒学应答患者中，HBeAg阴转率在单纯CHB组为78.0%，在CHB合并NAFLD组为73.8%，单纯CHB组略高于合并NAFLD组，但二者差异无统计学意义。结论脂肪肝对HBeAg阳性CHB患者应用阿德福韦酯抗病毒疗效有影响，而合并NAFLD是CHB抗病毒治疗时达病毒学应答和血清学应答而未达生物化学应答的重要原因。

肝炎，乙型，慢性；脂肪肝；阿德福韦酯

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)简称乙肝是我国常见疾病，普通成人乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率高达10%，如果不及时治疗部分患者可发生肝硬化和肝癌。随着人们生活水平和饮食结构的变化,我国非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率也日渐增长。目前抗病毒治疗是CHB的主要治疗手段，我国已有明确CHB防治指南[1]，但对于合并NAFLD的CHB患者应该如何进行抗病毒治疗，至今尚存在争议。本研究通过对合并NAFLD的乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性CHB患者给予阿德福韦酯抗病毒治疗，探讨脂肪肝对CHB患者抗病毒治疗效果的影响。

表1　　单纯CHB组和CHB合并NAFLD组的基本临床资料比较

1　资料与方法

1.1一般资料选择本院2011～2014年门诊HBeAg阳性患者，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》2010版[1]，脂肪肝诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[2]，并同时符合下列入选标准的患者共154例，其中单纯HBeAg阳性CHB患者122例为对照组，均经超声证实无脂肪肝，其中男82例，女40例，年龄18～48岁，平均(29.5±5.3)岁；合并NAFLD患者82例为观察组，其中男60例，女22例，年龄20～50岁，平均(35.0±5.9)岁。入选标准：(1)既往有CHB病史或血清HBsAg和HBeAg阳性超过6个月，HBV-DNA≥105copy/mL;(2)丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2×ULN;(3)从未进行抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗或应用拉米夫定抗病毒治疗6 个月以上未达病毒学应答及生物化学应答遂自行停药半年以上并且愿意接受阿德福韦酯治疗。排除标准：(1)年龄超过55岁；(2)有造成活动性肝病的其他原因，包括合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒感染，自身免疫性肝病，酒精及药物性肝损伤；(3)确诊为肝硬化或肝癌；(4)有失代偿肝病的临床表现；(5)有心、脑、肺、肾等重要脏器严重疾病。

1.2仪器与试剂肝脏生化功能检查采用全自动生物化学分析仪(购自美国贝克曼公司)。HBV-DNA定量和乙型肝炎两对半定量采用荧光定量PCR法检测血清HBV-DNA载量(购自湖南圣湘生物科技有限公司)，检测阴性值为小于1 000 copy/mL；血清HBV标志物用电化学发光法定量检测(购自上海罗氏公司)。

1.3治疗方法所有患者均给予阿德福韦酯10 mg/d口服(购自天津药物研究院)，疗程24周。

2　结　　果

2.1两组患者基本临床资料比较两组患者治疗前性别、年龄、ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)平均水平和HBV-DNA平均含量差异无统计学意义，具有可比性。

2.2两组患者应用阿德福韦酯治疗24周时的疗效比较合并脂肪肝组ALT/AST复常率(即ALT和AST同时正常百分率)为58.5%,HBV-DNA阴转率为51.2%，HBeAg阴转率为37.8%，显著低于单纯CHB组ALT/AST复常率(72.1%)，低于单纯CHB组HBV-DNA阴转率(67.2%)及HBeAg阴转率(52.5%)，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组获得病毒学应答患者比较在获得病毒学应答患者中，单纯CHB组ALT/AST复常率为96.3%，高于CHB合并NAFLD组(66.7%)，差异具有统计学意义。而在获得病毒学应答患者中，HBeAg阴转率在单纯CHB组为78%，在CHB合并NAFLD组为73.8%，单纯CHB组略高于合并NAFLD组，但二者差异无统计学意义。

表2　　两组患者应用阿德福韦酯24周时疗效比较[n(%)]

表3　　两组获得病毒学应答患者比较[n(%)]

3　讨　　论

我国是CHB发生率较高的国家，HBV可导致肝硬化甚至肝癌的发生，因此对于符合抗病毒指征的CHB患者需要积极进行抗病毒治疗。而随着脂肪肝发病率的增高，临床上CHB合并脂肪肝的患者越来越多见,CHB合并脂肪肝时，不仅有病毒导致免疫调节紊乱引起的肝脏一系列病理学变化，甚至HBV本身也可诱发加重肝脂肪样变，而且肝细胞脂肪变性会造成肝细胞损伤及毛细胆管内胆汁淤积及对抗病毒药物反应的下降，所以肝脂肪样变可能对于抗病毒治疗疗效是不利因素，肝脂肪样变可能会加速CHB患者肝硬化甚至肝癌的发生[3-7]。对于NAFLD合并CHB患者，目前指南并未指明此类患者该如何进行抗病毒治疗。而阿德福韦酯是目前国内常用的核苷酸类抗HBV药物，不仅对HBV野生株和拉米夫定耐药变异株有较强的药效，而且耐受性好，不易出现耐药[8]，且价格相对低廉，更适于经济水平较低的患者，且在该研究中部分患者为应用拉米夫定抗病毒治疗6 个月以上未达病毒学应答及生物化学应答遂自行停药半年以上。因此本研究选用ADV对CHB合并脂肪肝患者给予抗病毒治疗，观察其抗病毒治疗效果。 本研究发现，CHB合并肝脂肪样变组在应用阿德福韦酯治疗24周时，其病毒学应答率、血清转换率和生物化学应答率均低于单纯CHB组，且差异均具有统计学意义，提示肝脂肪样变对CHB患者抗病毒疗效有一定影响，这一研究结果与Cindoruk等[9]及Ates等[10]所提出的脂肪样变不影响CHB患者抗病毒疗效恰恰相反，我国徐亮等[11]及施军平等[12]提出脂肪肝对CHB应用聚乙二醇干扰素α-2a抗病毒疗效无明显影响，但均未能研究核苷类似物对该类患者抗病毒疗效的影响。而Jin等[13]则研究发现，在应用恩替卡韦治疗时，CHB合并脂肪肝患者HBV-DNA及HBsAg 阴转率均低于单纯CHB组，但只有HBV-DNA阴转率差异有统计学意义。

另在本研究中发现，在获得病毒学应答的患者中，肝脂肪样变组生物化学应答率为66.7%，HBeAg阴转率为73.8%，均低于单纯CHB组，但只有生物化学应答差异有统计学差异，说明肝脏脂肪样变对获得病毒学应答的患者能否达到生物化学应答有一定影响，提示肝脂肪样变是CHB患者能够达到病毒学应答和血清学应答，而难以达到生物化学应答的重要原因，进一步提示合并脂肪性肝病是达病毒应答患者氨基转移酶持续增高不降的常见原因[14]，因此对于慢性乙型肝炎合并脂肪肝者进行抗病毒治疗时可同时加用降酶药物，可提高该类患者生化学应答率。

综上所述，脂肪肝对CHB患者抗病毒治疗效果有一定影响，且脂肪肝是CHB患者达病毒学应答却不能达到生物化学应答的重要因素，提示在临床上，对于合并脂肪肝的CHB患者在抗病毒治疗的同时需对肝脏脂肪样变进行同步治疗，或对脂肪肝进行干预治疗后再行抗病毒治疗[15]，从而能够最大程度地提高抗病毒治疗疗效和提高生物化学应答率。

本研究不足之处为，未能进一步根据肝脏脂肪样变的不同程度来分别进行研究，观察脂肪样变程度不同，对抗病毒疗效又存在哪些不同影响，同时也未能研究影响肝脏脂肪样变的相关因素，且尚未观察随着抗病毒药物服用时间的延长，肝脂肪样变对抗病毒疗效的影响会有何不同，为此今后需加强这一方面的临床研究，从而为临床上提供更好的治疗该类患者的方法，以期达到更好的治疗效果，减少该类患者肝纤维化、肝硬化的发生率。

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Impact of fatty liver on antiviral effect in chronic hepatitis B*

WangYanling，ZhangBing△,LiBingqing,ShiJunli,WangLei

(DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofChengdeMedicalUniversity,Chengde，Hebei067000，China)

ObjectiveTo investigate the impact of fatty liver on antiviral effect in the patients with chronic hepatitis B(CHB)．Methods A total of 204 patients with hepatitis B e antigen(HBeAg) positive CHB in the outpatient department of our hospital from January 2011 to April 2014 were selected as the research subjects and divided into the two groups according to whether complicating fatty liver: the simple CHB group(control group,122 cases) and CHB complicating nonalcoholic fatty liver disease(NAFID) group(observation group,82 cases).The two groups all received the 24-week antiviral therapy of adefovir (10 mg/d).The differences in the normalization rate of ALT/AST(biochemical response),HBeAg negative conversion rate(serological response) and HBV DNA negative conversion rate(virological response) were compared between the two groups.Then the cases obtaining the virological response after treatment in the two groups were compared again.Among the cases obtaining virological response,the differences in the normalization rate of ALT/AST(biochemical response) and HBeAg negative conversion rate(serological response) were compared between the simple CHB group and CHB complicating NAFID group. ResultsThe normalization rate of ALT/AST after 24-week treatment in the CHB complicating NAFID group was 58.5%,which was significantly lower than 72.1% in the simple CHB group,the difference was statistically significant;the negative conversion rate of HBV DNA and HBeAg after 24-week treatment in the simple CHB group was 67.2% and 52.5%,which were significantly higher than 51.2% and 37.8% respectively,the differences were statistically significant;among the cases obtaining the virological response,the normalization rate of ALT/AST in the simple CHB group was 96.3%,which was significantly higher than 66.7% in the CHB complicating NAFID group,the difference was statistically significant.But among the cases obtaining the virological response,the negative conversion rate of HBeAg was 78.0% in the simple CHB group and 73.8% in the CHB complicating NAFID group,the simple CHB group was slightly higher than the CHB complicating NAFID group without statistical difference.ConclusionNAFLD has impact on the antiviral effect of adefovir treatment in CHB patients with positive HBeAg，whereas complicating NAFLD is an important reason for reaching the virological response and serological response,but without reaching the biochemical response in the antiviral treatment of CHB complicating NAFID.

hepatitis B，chronic;fatty liver;adefovir

河北省承德市科学技术研究与发展计划项目(20142034)。作者简介：王艳玲(1981-)，主治医师，硕士，主要从事乙型肝炎抗病毒治疗方面的研究。△

,E-mail：563293713@qq.com。

R575.1

A

1671-8348(2016)20-2772-03

2016-01-25

2016-04-03)

论著·临床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.011