拉帕替尼联合紫杉醇治疗曲妥珠单抗治疗失效的HER-2阳性乳腺癌的临床观察

高 丽， 胡文辉



拉帕替尼联合紫杉醇治疗曲妥珠单抗治疗失效的HER-2阳性乳腺癌的临床观察

高 丽1， 胡文辉2

（1.湖北省鄂州市中医医院， 湖北 鄂州 436000 2.湖北省鄂州市中心血站， 湖北 鄂州 436000）

【摘 要】目的：探讨HER-2阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗治疗失效后应用拉帕替尼联合紫杉醇治疗的临床价值。方法：选取我院收治的乳腺癌患者64例，其中观察组29例患者选择拉帕替尼联合紫杉醇治疗，对照组35例患者选择常规治疗。结果：治疗后观察组患者临床客观有效率以及疾病控制率均高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），两组患者均不存在严重不良反应，观察组患者的各级毒副反应发生率均明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：拉帕替尼联合紫杉醇治疗曲妥珠单抗治疗失效的HER-2阳性乳腺癌具有良好的临床效果，存在一定的毒副反应，耐受程度较好。

【关键词】HER-2阳性乳腺癌； 拉帕替尼； 紫杉醇； 曲妥珠单抗耐药

本次临床研究选择拉帕替尼联合紫杉醇化疗治疗曲妥珠单抗失效的HER-2阳性乳腺癌，对治疗方案的临床效果以及安全问题进行分析。

1　资料与方法

1.1 一般资料：本次临床研究选取病例均为我院2012 年8月至2014年9月在我院接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，均经病理学检查确诊，以荧光原位杂交检测确定为HER-2阳性。所有患者的肿瘤灶均符合实体瘤疗效评价标准中的可测量病灶标准，治疗过程中未应用拉帕替尼治疗，并且在曲妥珠单抗治疗中表现为病情进展的状态。共选取病例64例，均为女性，按随机数字表法随机分为对照组（n=35）和观察组（n= 29），对照组患者二线治疗过程中选择常规治疗方案，观察组患者在二线治疗过程中选择拉帕替尼联合紫杉醇化疗方案，观察组29例患者年龄27～58岁，平均（46.33±7.59）岁，雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）为阳性14例，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为（0.68±0.15）。对照组35例患者，年龄29～61岁，平均（47.12±7.86）岁，雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）为阳性16例，ECOG评分为（0.70±0.14）。两组患者的年龄、激素受体状况、ECOG评分等资料均以统计学软件分析，组间差异无统计学意义（P＞0.05），具有良好的可比性。

1.2 治疗方法：两组患者在入院后均进行常规二线治疗，治疗内容包括内分泌治疗以及化学药物治疗。内分泌治疗的患者为无重要脏器转移症状的患者以及软组织转移的患者，均为ER激素受体阳性。化学药物治疗主要针对ER阴性以及病情进展较为迅速的患者，化疗药物选择为白蛋白结合型紫杉醇（生产厂家为安徽大东方药业有限责任公司，批准文号为H20053837），剂量为130mg每平方米，给药方式为静脉注射，在治疗周期中的第1天、第8天、第15天给药，以3周为1个治疗周期，持续治疗2～8个周期。观察组患者在对照组治疗的基础上加用拉帕替尼（生产厂家为葛兰素史克天津有限公司，批准文号为国药准字 J20130073），给药方式为口服，剂量为每天1250mg，1次/d，持续治疗直至疾病进展。

1.3 疗效评价标准：两组患者临床疗效标准选择实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST 1.1）的标准，将肿瘤治疗效果分为完全缓解、部分缓解、病情稳定、病情进展四种情况，统计（完全缓解+部分缓解）总数/总例数× 100%计为客观有效率，统计（完全缓解+部分缓解+病情稳定）总数/总例数×100%计为疾病控制率［1］。不良反应评价标准选择肿瘤化疗药物新的不良反应评价系统（CTCAEv3.0），毒副反应分级为Ⅰ～Ⅳ级，分级越高毒副反应越严重［2］。

1.4 统计学方法：组数据采用SPSS15.0软件包进行处理，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结 果

2.1 临床疗效比较：观察组患者治疗的客观有效率与疾病控制率高于对照组，差异无统计学意义（P＞0. 05），具体临床疗效统计结果见表1。

表1　两组患者治疗结束后的临床疗效比较

2.2 毒副反应：观察组患者中不存在治疗相关性死亡，均不存在Ⅳ级毒副反应，Ⅲ级毒副反应主要为中性粒细胞减少、腹泻、皮疹以及肝功能异常，Ⅲ级以上毒副反应发生率为82.76%（24/29），所有毒副反应均在对症治疗后好转。对照组组患者中不存在治疗相关性死亡，不存在Ⅳ级毒副反应，Ⅲ级毒副反应主要为中性粒细胞减少、腹泻、皮疹以及肝功能异常，Ⅲ级以上毒副反应发生率为45.71%（16/35），所有毒副反应均在对症治疗后好转。组间比较观察组患者Ⅲ级以上毒副反应发生率明显高于对照组，Ⅰ、Ⅱ级毒副反应发生率也明显高于对照组，差异具有统计学意义（χ2=1. 8539，P=0.011，P＜0.05），具体临床疗效统计结果见表2。

表2　两组患者各项血液流变学指标比较（n）

3　讨 论

乳腺癌患者中HER-2阳性患者所占比例约为25%，同时具有肿瘤病灶进展快速、容易发生转移以及复发的特点，临床预后通常较差［3］。在乳腺癌的临床诊断与治疗中，HER-2不但能够作为疗效预测的指标，也可以作为临床预后的预测指标。有研究发现HER-2阳性乳腺癌对甲氨蝶呤、环磷酰胺以及氟尿嘧啶的联合化疗方案并不敏感，而对紫杉类以及蒽环类化疗药物敏感性较高。同时HER-2还可以作为乳腺癌预后的单独影响因素，也就是说HER-2阳性的乳腺癌患者相比其他乳腺癌患者的总生存率以及无病生存率均明显降低，针对HER-2的临床治疗，对乳腺癌患者预后的改善具有较高的价值。所以面向HER-2的分子靶向临床药物开发，是乳腺癌等恶性肿瘤治疗的关键问题。

曲妥珠单抗药物是由重组DNA衍生而成的人源化单克隆抗体药物，能够针对HER-2细胞进行选择性治疗，作用位置在细胞的外部。有临床研究发现HER-2阳性的转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗基础治疗有明显的效果，在治疗1年之内较多患者可能出现耐药性［4］。而我国目前针对曲妥珠单抗治疗失效的患者可以选择拉帕替尼或T-DMI联合化疗或者联合曲妥珠单抗进行双靶向药物治疗，而其中T-DMI还没有在中国获得批准上市。拉帕替尼是一种新型的HER-2靶向小分子抑制药物，能够针对HER-2细胞内的激酶区域ATP结合位点作用，有效抑制HER-2阳性乳腺癌恶性肿瘤细胞的增殖。有研究发现拉帕替尼能够有效治疗转移以及复发的乳腺癌，增加患者的生存时间。拉帕替尼的给药方式为口服，更容易进入细胞内起到治疗效果，还能够有效拮抗HER-2的受体信号通路，容易通过血脑屏障针对脑转移的乳腺癌。同时拉帕替尼被证实对于曲妥珠单抗失效的进展期乳腺癌患者具有一定的治疗效果［5］。而拉帕替尼药物口服的耐受性较好，同时还能够针对脑转移的乳腺恶性肿瘤细胞。而紫杉醇的治疗特异性在小管β位，能够引发微管的集合作用，有效控制微管蛋白的分散，提高稳定性，对抗细胞的有丝分裂。

本次临床研究中以拉帕替尼联合紫杉醇作为治疗方案，以常规治疗以及化疗作为对照，治疗后发现观察组患者在临床客观有效率以及疾病控制率方面具有明显的优势，证明拉帕替尼联合紫杉醇对曲妥珠单抗失效的HER-2阳性乳腺癌患者有显著的治疗效果。而在毒副反应统计结果中，两组患者均不存在Ⅳ级的严重不良反应，而观察组Ⅲ级毒副反应相比对照组明显增加，但是仍然处在可以耐受的范围内。可以证明，HER-2阳性的乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗失效之后，选择拉帕替尼联合紫杉醇化疗能够有效提高肿瘤治疗有效性，安全性较好。

【参考文献】

［1］ 冯奉仪.实体瘤新的疗效评价标准（解读1.1版RECIST标准）［D］.第三届中国肿瘤内科大会论文集，2009.123～125.

［2］ 金晟娴.肿瘤化疗药物新的不良反应评价系统-CTCAE v3.0［J］.儿科药学杂志，2011，17（3）：53～55.

［3］ 杨钱，陈洁，李宏江，等.不同分子亚型乳腺癌的临床病理特征及预后分析［J］.中华肿瘤杂志，2011，33（1）：42～46.

［4］ 刘君，杨艳芳，顾林，等.曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的应用研究进展［J］.中国肿瘤临床，2014，31（16）：1065～1068.

［5］ 李娜妮，吴凡.拉帕替尼联合紫杉醇治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性的乳腺癌的临床观察［J］.海峡药学，2015，35（9）：128～131.

【文章编号】1006-6233（2016）07-1118-04

【文献标识码】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.07.024

【基金项目】湖北省自然科学基金，（编号：2012AB142）

【通讯作者】胡文辉