美金刚联合辅酶Q10治疗帕金森病的临床疗效观察*

河北省老年病医院神经内科 (石家庄050011)　王少颖　朱见文　王莉迪　赵　璨　李净兵



美金刚联合辅酶Q10治疗帕金森病的临床疗效观察*

河北省老年病医院神经内科 (石家庄050011)王少颖朱见文王莉迪赵璨李净兵

摘要目的：观察美金刚联合辅酶Q10治疗帕金森病的临床疗效及安全性。方法：将110例帕金森病患者按照随机数字表分为四组，分别为对照组：常规治疗31例；治疗1组：常规治疗+美金刚(20mg/d)34例；治疗2组：常规治疗+辅酶Q10(1200mg/d)21例；治疗3组：常规治疗+美金刚(20mg/d)+辅酶Q10(1200mg/d)24例。并于4、12、24、36周进行疗效评估。主要评估指标包括统一帕金森病评分量表第三部分运动评分(UPDRS-Ⅲ)及帕金森病的病情评估量表Webster评分。结果：治疗3组在4周后患者量表评分UPDRS-Ⅲ和Webster评分较治疗前UPDRS-Ⅲ和 Webster评分均有明显改善(P

主题词帕金森病美金刚辅酶类运动障碍

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年常见的神经变性疾病，其病理变化是以黑质中多巴胺(DA)能神经元变性为主要特征[1]。 相关研究显示，DA 能神经元变性的病理机制主要包括兴奋性氨基酸的毒性作用、自由基损伤、细胞凋亡、线粒体功能异常、钙超载等。神经元保护性治疗目前是治疗PD的基本策略,降低致残率，提高患者的生活质量及预后。既往有报道显示[2]单纯的应用神经元保护剂治疗PD患者的临床疗效不甚满意，而联合多种神经元保护剂治疗则能取得较好的疗效。盐酸美金刚(Memmn-tine hydroclofide)是一种新型的治疗痴呆(尤其是阿尔茨海默病)的神经保护类药物，通过拮抗兴奋性氨基酸毒性起到神经元保护作用。辅酶Q10是一种天然的抗氧化剂，亦是细胞线粒体呼吸链中的重要组成之一，本研究旨在通过两种神经元保护剂美金刚联合辅酶Q10治疗帕金森病的临床疗效观察，观察该疗法的治疗疗效，为临床治疗PD提供参考。

资料与方法

1一般资料选取2009年1月至2013年1月河北省老年病医院收治的PD患者110例为研究对象，将110例患者随机分为对照组：常规治疗31例，其中男性16例，女性15例，年龄66～76岁，平均70±4岁；治疗1组：常规治疗+美金刚(20mg/d)34例，其中男性18例，女性16例，年龄63～79岁，平均68±5岁；治疗2组：常规治疗+辅酶Q10(1200mg/d)21例，其中男性10例，女性11例，年龄63～80岁，平均71±3岁；治疗3组：常规治疗+美金刚(20mg/d)+辅酶Q10(1200mg/d)24例，其中男性13例，女性11例，年龄60～79岁，平均69±4岁。四组患者年龄、性别构成、UPRDS-Ⅲ及评分、病程、Webster评分等一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2方法①利用MMSE评分系统评价患者的认知功能，该评分总分为30分，其中定向力10分，即刻记忆力3分，注意力与计算力5分，延迟记忆力3分，语言能力9分。分值越高，表示智能状态越佳。利用UPDRS-Ⅲ评分评估PD患者的运动功能, 依据Webster评分评定PD患者的病情，该评分总分为30分，主要包括面部表情、上肢运动障碍、上肢伴随动作、生活自理能力、起坐障碍、姿势、震颤、言语、步态、肌强直共10项内容。②治疗方法：四组患者均接受多巴丝肼片和(或)普拉克索片和吡贝地尔缓释片治疗；治疗1组：常规治疗+美金刚 20mg/d×36周。治疗2组常规治疗+辅酶Q10 1200mg/d×36周。治疗3组常规治疗+美金刚 20mg/d+辅酶Q10 1200mg/d×36周。

3观察指标①疗效评价：分别在用药前和用药后4,12,24,36周利用UPDRS-Ⅲ评分及Webster评分工具评价四组患者的运动功能及病情变化情况。②安全性：治疗过程中记录药物的不良反应，并定期复查肝肾功能、血尿便常规。

结果

1疗效比较治疗3组在4周后患者量表评分UPDRS-Ⅲ(36.13±4.21)和Webster评分(16.32±0.98)较治疗前UPDRS-Ⅲ(40.33±3.96)和 Webster评分(18.99±1.15)均有明显改善(P<0．05)，且治疗3组上述评分显著优于对照组、治疗1组、治疗2组(P<0.05)。见表1～3所示。

2不良反应治疗1组：3例患者出现轻微的恶心，l例患者出现口干，3例出现轻微头晕；治疗2组： 1例患者出现轻微头晕，2例患者出现轻微恶心；治疗3组：2例患者出现轻微恶心，4例患者出现轻微上腹部不适，2例患者出现轻微头晕；对照组：3例患者出现轻微恶心，1例患者出现轻微头晕，2例患者出现失眠。以上患者均能耐受，不影响治疗过程，治疗前后复查血尿常规，肝肾功能等均未发现明显异常。

表1　两组患者4、12、24、36周UPDRS-Ⅲ、Webster分值比较

注：与治疗前比较*P<0.05;与对照组比较△P<0.05.

表2　两组患者4、12、24、36周UPDRS-Ⅲ、Webster分值比较

注：与治疗前比较*P<0.05;与治疗1组比较△P<0.05.

表3　两组患者4、12、24、36周UPDRS-Ⅲ、Webster分值比较

注：与治疗前比较*P<0.05;与治疗2组比较△P<0.05.

讨论

PD目前被认为是继阿尔海默茨病之后的第二大类进行性神经功能障碍性疾病，该病常见于中老年人群，其主要的临床特征表现为静止性震颤、运动迟缓、姿势障碍及肌强直。PD发病缓慢，且逐渐加重,患者晚期可发生关节挛缩畸形、肌萎缩、骨质疏松、营养不良等并发症[3],进而严重影响患者的生活质量。目前，临床治疗PD的最基本的方法为左旋多巴替代疗法，相关研究结果显示，该疗法不仅不能够阻止黑质DA能神经元的变性，反而还加速该神经元的程序化凋亡。鉴于以上原因，DA替代疗法的基础上，联合神经元保护性治疗近些年已逐渐成为PD患者治疗的热点之一。PD患者的主要病理变化为黑质致密部的多巴胺能神经元的变性和缺失。细胞凋亡目前被认为是神经变性疾病中的细胞死亡一种特殊类型，兴奋性氨基酸与神经细胞凋亡的发生、钙超载及氧自由基损伤有关[4]。此外，相关研究显示，PD患者中存在一定程度的线粒体复合物I(complex I)活性的下降，细胞线粒体中的质子泵功能降低，膜电压降低，加之机体活性氧(ROS)合成增多,触发细胞的凋亡过程；此外，线粒体复合物I缺失亦能够引起氧化应激反应增强，同时增强兴奋性毒物对神经元的毒性作用[5]。在PD的发病过程中，谷氨酸的神经毒性作用亦具有重要意义，其机制包括以下几点：①谷氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型受体结合激活后，导致胞内Ca2+水平显著增高，激活Ca2+依赖性蛋白酶，细胞周期调节蛋白、修复调节因子，引起患者神经元坏死和/或细胞凋亡[6]。②谷氨酸能够诱导机体细胞中的线粒体氧自由基合成增加，导致线粒体脂质过氧化损伤，近些年临床采用谷氨酸释放抑制剂以及NMDA受体拮抗剂已成为PD的治疗热点之一[7]。

美金刚作为一种中等程度亲和力、电压依赖性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，能够阻断钙超载并降低机体谷氨酸水平，从而达到阻止或延缓PD进展的目的。Willard等和Wenk等的3项不同动物实验均证实了美金刚保护胆碱能神经元的有效作用。辅酶Q10能够通过清除自由基，缓解氧化应激反应，稳定细胞膜及调节线粒体功能，最终发挥神经元的保护效应，且研究表明，辅酶Q10对PD的病程有延缓作用。

本研究通过美金刚和辅酶Q10联合应用，目的从多条途径切断DA能神经元损伤机制，达到从病因上治疗PD的目的。结果提示：美金刚与辅酶Q10联合应用，在常规治疗基础上，患者4周后运动功能较前改善、延缓PD患者病情进展，且疗效优于在常规治疗基础上单用美金刚或辅酶Q10，因此两种神经元保护剂同时应用优于单一神经元保护剂，且起效更快，而不良反应无明显增加。

综上所述，目前对PD易感人群的早期干预，尽早使用神经保护药物，合理规范联合药物治疗，减少药物的不良反应，更好地改善帕金森病患者的症状，提高患者的生活质量，是帕金森病药物治疗的方向。本文通过两种神经元保护剂美金刚及辅酶Q10联合应用，从抗氧化应激、清除自由基、拮抗兴奋性氨基酸毒性及钙超载等多方面入手，切断神经元损伤途径，来达到神经元保护目的，虽然实验结果提示治疗有效，但纳入研究病例的样本量偏少，观察时间较短，且入选患者的病程较长，因此美金刚联合辅酶Q10治疗PD的临床疗效还需要在大样本、长期观察及随访的基础上最近一步研究，以最终确定该疗法的临床疗效。

参考文献

[1]Dauer W,Przedborski S.Parkinson’s disease:mechanisms and models[J]，Neuron,2003,39(6):889-909.

[2]罗京京，何玲，刘国卿．治疗阿尔茨海默病新药盐酸美金刚[J]．中国新药杂志，2006，9：742-744．

[3]Cookson MR. The biochemistry of Parkinson's disease [J].Annu Rev Biochem, 2005,74:29-52.

[4]张梅．脑细胞凋亡的研究进展[J].中国康复，2004，19(6)：368-370．

[5]王岚,孙圣刚.帕金森病发病机制研究进展[J].临床内科杂志，2006,23(6):365-368.

[6]唐涌，肖成华．细胞凋亡在帕金森病发病中的作用[J]．徐州医学院学报，2004，24(1)：87-90．

[7]陈生弟.帕金森病病因和发病机制研究进展[J].国外医学神经病学神经外科学分册,1997,24(5):243-247.

(收稿：2016-03-28)

【中图分类号】R742

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.074

*河北省卫计委科研项目(20120251)