FO S样抗原2蛋白表达在新疆维吾尔族2型糖尿病中的应用*

胡颖，李军，李思源，王思瑶，曹国磊，侯俊霞

（1.新疆石河子大学医学院第一附属医院 内分泌代谢科，新疆 石河子832000；2.新疆石河子大学医学院，新疆 石河子 832000）

FO S样抗原2蛋白表达在新疆维吾尔族2型糖尿病中的应用*

胡颖1，李军1，李思源2，王思瑶1，曹国磊1，侯俊霞1

（1.新疆石河子大学医学院第一附属医院 内分泌代谢科，新疆 石河子832000；2.新疆石河子大学医学院，新疆 石河子 832000）

目的比较FO S样抗原2（FO SL2）蛋白在新疆维吾尔族2型糖尿病（T2D M）及正常糖代谢（N G T）人群中的表达水平，并分析其表达与临床生化指标的相关性。方法收取2013年10月-2014年10月新疆喀什地区维吾尔族T2D M及N G T对象各50例，测量并记录其一般临床指标，采集血液标本。生化分析仪测定空腹血糖（FPG）以及总胆固醇（TC）等糖脂代谢指标；全自动电化学发光分析仪及配套试剂测定空腹胰岛素（FIN S）水平；高效液相色谱法（H PLC）测定糖化血红蛋白（H bAl c）；酶联免疫吸附法（ELISA）测定FO SL2蛋白表达水平。采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。结果①与维吾尔族N G T组比较，T2D M组的体重指数（BM I）［（25.02±3.19）vs（28.36±4.01），P=0.000］、FPG［（5.45±0.69）vs（11.4±4.39），P=0.000］、H bA1c［（6.21±1.30）vs （10.20±2.10），P=0.000］、TC［（3.80±0.87）vs（5.16±0.87），P=0.000］、TG［（1.48±0.85）vs（2.21±1.02），P=0.000］、LD L-C［（2.26±0.83）vs（2.63±0.74），P=0.018］水平较高，而H D L-C［（1.19±0.30）vs（1.03±0.34），P=0.011］及FO SL2蛋白表达水平降低［（41.48±26.32）vs（18.09±9.48），P=0.000］；②与维吾尔族N G T组比较，T2D M组的FIN S［（11.61±0.94）vs（16.13±1.61），P=0.017］、稳态胰岛素评价指数（H O M A-IR）［（2.74±0.22）vs（7.81± 0.75），P=0.000］水平较高；③维吾尔族T2D M患者血清FO SL2蛋白表达水平与BM I（r=-0.44，P=0.005）、FPG（r=-0.39，P=0.013）、H bAl c（r=-0.34，P=0.044）、TC（r=-0.35，P=0.027）呈负相关。回归分析示BM I （β=-2.17，P=0.032）为FO SL2蛋白表达水平的影响因素。结论FO SL2蛋白表达水平下调可能参与新疆维吾尔族胰岛素抵抗及T2D M的发生发展，BM I是维吾尔族T2D M的FO SL2蛋白表达水平的重要影响因素。

2型糖尿病；维吾尔族；FO S样抗原2

糖尿病是一种多环境因素、多基因相互作用下以高血糖为特征并伴有胰岛素分泌的绝对和相对不足的内分泌代谢性疾病，是一种慢性终身性疾病［1］。中国目前可能有多达1.139亿成人糖尿病患者，4.934亿糖尿病前期人群［2］，而2型糖尿病（t ype 2 di abet es m el l i t us，T2DM）占糖尿病人群的大多数。

新疆是一个少数民族聚集地，其中维吾尔族人数众多，肥胖率较高，其T2DM的患病率也较高，为8.42%［3］。目前对于T2DM的发生发展的机制研究多集中在分子水平，而新疆少数民族T2DM的分子水平上的发病机制研究目前仍不明确。

Fos样抗原2（f os-l i ke ant i gen 2，FOSL2）基因作为Fos基因家族中的一员在细胞增殖、分化、侵袭、迁移以及凋亡过程中起一定的作用［4-5］。在机体很多组织及细胞中都可以检测到FOSL2的表达［6］，其参与多种生理病理过程［7-8］。而近年来研究发现FOSL2参与人和动物的脂肪代谢，与瘦素的表达以及肥胖相关［9-10］。有研究表明，T2DM患者血清中瘦素的表达与血糖及胰岛素抵抗密切相关［11］，而瘦素表达与FOSL2的表达相关［12］。然而FOSL2蛋白在T2DM中的表达水平却鲜有报道，尤其在少数民族T2DM发生、发展中的作用尚不明确。

本研究旨在研究新疆维吾尔族T2DM患者FOSL2蛋白的表达水平，分析其与一般临床及生化指标的相关性，进一步探讨FOSL2蛋白表达在新疆维吾尔族T2DM发生中的作用，对揭示新疆维吾尔族T2DM发病的分子机制及进一步提供新的防治措施具有重要意义。

1　资料与方法

1.1研究对象

本研究以新疆喀什地区维吾尔族人群为研究对象，其中T2DM及正常糖代谢（norm al gl ucose t ol erance，NGT）对象各50例。入选标准：①T2DM患者的诊断以世界卫生组织（1999年）诊断标准为依据，均为喀什地区医院门诊及住院初诊患者。男性22例，女性28例；年龄（54.46±9.43）岁。②未接受过饮食、运动，以及口服药物、胰岛素降糖治疗。③NGT组对象，均来自门诊体检人群。男性26例，女性24例；年龄（51.58±13.51）岁。排除标准：①严重心、肝、肾疾病，血液系统、肿瘤疾病。②其他相关内分泌系统疾病患者。入选对象均经伦理委员会批准并签署知情同意书。

1.2标本的采集、保存及生化指标测定

禁食＞8 h，晨起空腹抽取静脉血，测定空腹血糖（f ast i ng pl asm a gl ucose，FPG）、总胆固醇（t ot al chol est erol，TC）、三酰甘油（t ri gl yceri de，TG）、高密度脂蛋白（hi gh densi t y l i poprot ei n chol est erol，H DL-C）、低密度脂蛋白（l ow densi t y l i poprot ei n chol est erol，LDL-C）等生化指标。糖化血红蛋白（hem ogl obi n Al c，H bAl c）使用美国伯乐公司生产的Bi o-Rad D10全自动糖化血红蛋白测定仪，采用高效液相法分析；空腹胰岛素（f ast i ng serum l i sul i n，FINS）水平使用德国罗氏公司E710型全自动电化学发光分析仪及配套试剂测定；酶联免疫吸附测定法（enzym e-l i nked i m m unosorbent assay，ELISA）测定血清FOSL2蛋白；同时测定体重指数（body m ass i ndex，BM I）、血压，计算腰臀比（wai st-hi p rat i o，W H R）、稳态胰岛素评价指数（hom eost asi s m odel assessm ent-i nsul i n resi st ance，H OM A-IR）等。BM I=体重（kg）/［身高（m）］2，W H R=腰围（cm）/臀围（cm），标准水银汞柱台式血压计测量静息状态下坐位右上臂血压。H OM A-IR= FPG（m m ol/L）×FINS（m IU/L）/22.5。

1.3统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组均数间比较用独立样本t检验，构成比用χ2检验，两指标相关性分析用直线相关分析，FOSL2蛋白表达的影响因素分析采用逐步回归分析方法，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　维吾尔族T2D M组及N G T组临床一般基线资料的比较

表2　维吾尔族T2D M组及N G T组生化指标的比较 （n=50，±s）

表2　维吾尔族T2D M组及N G T组生化指标的比较 （n=50，±s）

L D L -C/ （m m o l / L ）N G T组　5 . 4 5 ± 0 . 6 9 　6 . 2 1 ± 1 . 3 0 　3 . 8 0 ± 0 . 8 7 　1 . 4 8 ± 0 . 8 5 　1 . 1 9 ± 0 . 3 0 　2 . 2 6 ± 0 . 8 3 T 2 D M组　1 1 . 4 ± 4 . 3 9 　1 0 . 2 0 ± 2 . 1 0 　5 . 1 6 ± 0 . 8 7 　2 . 2 1 ± 1 . 0 2 　1 . 0 3 ± 0 . 3 4 　2 . 6 3 ± 0 . 7 4 P值　0 . 0 0 0 　0 . 0 0 0 　0 . 0 0 0 　0 . 0 0 0 　0 . 0 1 1 　0 . 0 1 8组别F P G/ （m m o l / L ）H b A l c / % T C/ （m m o l / L ）T G/ （m m o l / L ）H D L -C/ （m m o l / L ）

表3　维吾尔族T2D M组与N G T组FO SL2蛋白表达水平比较 （n=50，ng/m l，±s）

表3　维吾尔族T2D M组与N G T组FO SL2蛋白表达水平比较 （n=50，ng/m l，±s）

FOSL2蛋白NGT组　41.48±26.32 T2DM组　18.09±9.48 P值　0.000组别

表4　维吾尔族T2D M组与N G T组胰岛素抵抗指标比较（n=50，±s）

表4　维吾尔族T2D M组与N G T组胰岛素抵抗指标比较（n=50，±s）

组别H OM A-IR NGT组　11.61±0.94　2.74±0.22 T2DM组　16.13±1.61　7.81±0.75 P值　0.017　0.000 FINS/（m IU/L）

2　结果

2.1维吾尔族T2D M组及N G T组临床一般基线资料比较

两组性别、年龄、收缩压（syst ol i c bl ood pressure，SBP）、舒张压（Di ast ol i c bl ood pressure，DBP）、W H R比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明基线齐，具有可比性；与维吾尔族NGT组比较，T2DM组BM I较高（P=0.000）。见表1。

2.2维吾尔族T2D M组及N G T组生化指标比较

与维吾尔族NGT组比较，T2DM组的FPG、H bA1c、TC、TG、LDL-C水平较高（P=0.000、0.000、0.000、0.000和0.018），H DL-C水平较低（P=0.011），差异有统计学意义。见表2。

2.3维吾尔族T2D M组与N G T组FO SL2蛋白表达水平比较

T2DM组FOSL2蛋白表达水平下调，差异有统计学意义（P=0.000）。见表3。

2.4维吾尔族T2D M组与N G T组胰岛素抵抗指标比较

与NGT组比较，T2DM组FINS、H OM A-IR水平高，差异有统计学意义（P=0.017和0.000）。见表4。

2.5维吾尔族T2D M患者FO SL2蛋白表达水平与各指标间的相关分析

维吾尔族T2DM患者血清FOSL2蛋白表达水平与BM I、FPG、H bAl c、TC呈负相关（r=-0.44、-0.39、-0.34和-0.35，P=0.005、0.013、0.044和0.027）。而NGT组中FOSL2蛋白表达与各指标无关。见表5。

2.6维吾尔族T2D M患者FO SL2蛋白表达与各影响因素的回归分析

在维吾尔族T2DM组以FOSL2为因变量，其他影响因素为自变量，进行多元线性逐步回归分析，纳入标准α入=0.05，剔除标准α出=0.10，纳入自变量为W H R、BM I、SBP、DBP、FPG、H bAl C、TC、TG、LDL-C、 H DL-C，因变量为FOSL2，BM I进入回归方程。多元回归方程：y=82.76-2.17BM I。见表6。

表5　维吾尔族N G T与T2D M患者FO SL2蛋白表达水平与各指标相关性分析

表6　维吾尔族T2D M患者FO SL2蛋白表达水平与各影响因素的回归分析

3　讨论

目前，糖尿病已经成为继肿瘤以及心血管疾病之后的第三大影响人类健康的慢性疾病，而T2DM占其中大多数。T2DM分子水平发病机制的研究有利于该疾病发病的诊治。

瘦素是一种参与糖、脂肪以及调节能量代谢的细胞因子，与胰岛素抵抗相关，且与T2DM的发生发展相关［13］。FOSL2基因存在于人体内部分代谢过程以及生长发育中。在脂肪代谢中，通过抑制脂肪合成而起重要作用。而W rann等［12］研究发现，敲除小鼠脂肪细胞内FOSL2基因，瘦素的表达下调50%，两者呈正相关。然而，目前仍无FOSL2蛋白表达水平在新疆维吾尔族T2DM中的相关研究。本研究旨在观察FOSL2蛋白表达水平是否在一定程度上反应T2DM的发生发展。

本研究发现维吾尔族BM I较正常水平高，且维吾尔族T2DM组BM I增加更为显著。T2DM组TC、TG、LDL-C水平较高，H DL-C水平较低，与唐秀玲［14］2型糖尿病患者与血脂代谢紊乱相关研究的结论相符。Bozec等［7，10］研究表明，FOSL2基因缺失的小鼠脂肪细胞形成加快，本研究中维吾尔族T2DM组FOSL2蛋白表达水平下调，脂质代谢紊乱可能与FOSL2蛋白的低表达相关。其次，维吾尔族2型糖尿病人群中FINS、H OM A-IR高于NGT组，说明2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗。在本次研究中2型糖尿病人群中FOSL2蛋白水平明显低于NGT组，说明胰岛素抵抗与FOSL2蛋白表达相关。T2DM中脂代谢紊乱，IR是T2DM的重要影响因素。同时维吾尔族T2DM组脂质代谢紊乱，胰岛素抵抗水平升高，加速T2DM的进展。而维吾尔族T2DM组的FPG、H bAl c水平较正常水平高，且与FOSL2蛋白表达水平呈负相关，与NGT组无相关关系。说明FOSL2蛋白低表达可能参与了IR以及T2DM。因此，监测FOSL2蛋白表达水平有利于进一步揭示从IR到T2DM的发生发展过程。

综上所述，在新疆维吾尔族人群中，FOSL2蛋白不但参与了脂肪的调节，而且参与胰岛素抵抗，亦可能参与T2DM的发生。但FOSL2蛋白与其相互作用机制、体内调控机制、细胞内信号通路，以及其在糖尿病中的作用机制有待进一步研究。以其作为靶点有利于2型糖尿病发病分子机制的研究，为其前期诊断提供新的依据。

［1］PrasadRB，Groop L.Genet i cs of t ype 2 di abet es-pi t f al l s and possi bi l i t i es［J］.Genes（Basel），2015，6（1）:87-123.

［2］徐瑜，毕宇芳.中国成人糖尿病流行与控制现状［J］.中华内分泌代谢杂志，2014，30（3）:184-186.

［3］Yang YN，Xi e X，M a YT，et al.Type 2 di abet es i n xi nj i ang uygur aut onom ous regi on，Chi na［J］.PLoS One，2012，7（4）:DOI: 10.1371/j ournal.pone.0035270.

［4］Rov S，Khanna S，Azad A，et al.Fra-2 m edi at es oxygen-sensit i ve i nduct i on of t ransf orm i ng growt h f act or bet a i n cardi ac f ibrobl ast s［J］.Cardi ovasc Res，2010，87（4）:647-655.

［5］Renaud SJ，Kubot a K，Rum i M A，et al.The FOS t ranscri pt i on f act or f am i l y di f f erent i al l y cont rol s t rophobl ast m i grat i on and i nvasi on［J］.J Bi ol Chem，2014，289（8）:5025-5039.

［6］Rani A，Greenl aw R，Rungl al l M，et al.FRA2 i s a STAT5 t arget gene rehul at ed by IL-2 i n hum an CD4 T cel l s［J］.PLoS One，2014，9（2）:DOI:10.1371/j ournal.pone.0090370.

［7］Bozec A，Baki ri L，Ji m enez M，et al.Ost eobl ast-speci f i c expressi on of Fra-2/AP-1 cont rol s adi ponect i n and ost eocal ci n expressi on and af f ect s m et abol i sm［J］.J Cel l Sci，2013，126（23）:5432-5540.

［8］Rei ch N，M aurer B，Akhm et shi na A，et al.The t ranscri pt i on f act or Fra-2 regul at es t he product i on of ext racel l ul ar m at ri x i n syst em i c scl erosi s［J］.Art hri t i s Theum，2010，62（1）:280-290.

［9］范兴兴，李新建，郭吉利，等.Fosl 2基因的研究进展 ［J］.中国畜牧兽医，2014，41（8）:80-84.

［10］Bozec A，Baki ri L，Ji m enez M，et al.Fra-2/Ap-1 cont rol s bone f orm at i on by regul at i ng ost eobl ast di f f erent i at i on and col l agen product i on［J］.J Cel l Bi ol，2010，190（6）:1093-1106.

［11］方士强，孔德永，梅芬，等.2型糖尿病患者血清内脂素和瘦素表达水平及临床意义［J］.重庆医学，2014，43（27）:3565-3569.

［12］W rann CD，Eguchi J，Bozec A，et al.FOSL2 prom ot es l ept i n gene expressi on i n hum an and m ouse adi pocyt es［J］.J Cl i n Invest，2012，122（3）:1010-1021.

［13］Coi m braS，BrandaoProencaJ，Sant os-si l vaA，et al. Adi ponect i，l ept i n，and chem eri n i n el derl y pat i ent s wi t h t ype 2 di abet es m el l i t us:a cl ose l i nkage wi t h obesi t y and l engt h of t he di sease［J］.Bi om ed Res Int，2014:1915-1924.

［14］唐秀玲.早发2型糖尿病临床特点及相关危险因素分析［J］.中国全科医学，2012，15（5）:1562-1565.

（申海菊编辑）

Expression level of FOSL2 protein in Uygur patients with type 2 diabetes mellitus in Xinjiang*

Ying Hu1，Jun Li1，Si-yuan Li2，Si-yao Wang1，Guo-lei Cao1，Jun-xia Hou1
（1.Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital，School of Medicine，Shihezi University，Shihezi，Xinjiang 832000，China；2.School of Medicine，Shihezi University，Shihezi，Xinjiang 832000，China）

Objective To compare the expression level of Fos-like antigen 2（FOSL2）protein in Uygur people with type 2 diabetes mellitus（T2DM）and normal glucose tolerance（NGT）in Xinjiang，and analyze the correlation between FOSL2 expression and clinical and biochemical indicators of those subjects.Methods Fifty Uygur adults with T2DM（T2DM group）and fifty with NGT（NGT group）were collected as subjects from October 2013 to October 2014 in Kashi area of Xinjiang.The general clinical indicators were measured andrecorded，blood samples were collected at the same time.The metabolic markers such as fasting blood glucose （FPG）and total cholesterol（TC）were measured by clinical chemistry analyzer.The level of fasting insulin （FINS）was measured by automatic chemiluminescence analyzer.Glycosylated hemoglobin（HbAlc）was measured by high performance liquid chromatography.The expression level of FOSL2 protein was examined by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.Data was analyzed by SPSS 19.0.Results Compared with the NGT group，BMI［（25.02±3.19）vs（28.36±4.01），P=0.000］，FPG［（5.45±0.69）vs（11.4±4.39），P=0.000］，HbA1c［（6.21±1.30）vs（10.20±2.10），P=0.000］，TC［（3.80±0.87）vs（5.16±0.87），P=0.000］，TG［（1.48± 0.85）vs（2.21±1.02），P=0.000］and LDL-C［（2.26±0.83）vs（2.63±0.74），P=0.018］increased；however，HDL-C［（1.19±0.30）vs（1.03±0.34），P=0.011］and the expression level of FOSL2 protein［（41.48±26.32）vs（18.09±9.48），P=0.000］decreased in the T2DM group.Compared with the NGT group，FINS［（11.61± 0.94）vs（16.13±1.61），P=0.017］，HOMA-IR［（2.74±0.22）vs（7.81±0.75），P=0.000］increased in the T2DM group.BMI（r=-0.44，P=0.005），FPG（r=-0.39，P=0.013），HbAlc（r=-0.34，P=0.044）and TC（r=-0.35，P=0.027）were negatively correlated with the serum level of FOSL2 protein in the Uygur patients with T2DM in Xinjiang.BMI（β=-2.17，P=0.032）was involved in the regression equation which showed that BMI influenced the expression level of FOSL2 protein.Conclusions The lowered expression level of FOSL2 protein may be involved in the occurrence and progression of insulin resistance and T2DM in Uygur in Xinjiang.BMI is an important factor influencing the expression of FOSL2 protein in T2DM patients of Uygur.

type 2 diabetes mellitus；Uygur；FOS-like antigen 2

R 587.1

A

1005-8982（2016）05-0026-05

10.3969/j.i s s n.1005-8982.2016.05.006

2015-10-09
*

石河子大学重大科技攻关计划（No：gxj s2012-zdgg02-04）；兵团科技援疆项目（No：2014AB049）；兵团中青年科技创新领军人才专项（No：2015BC001）

李军，E-m ai l：xj l i j un@163.com；Tel：18703093580