胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药对肥胖伴多囊不孕女性血清雌激素水平的影响

涂传发，沈飞霞

(1.温州医科大学附属黄岩医院 内分泌代谢科，浙江 温州 318020；2.温州医科大学附属第一医院 内分泌科，浙江 温州 318020)

胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药对肥胖伴多囊不孕女性血清雌激素水平的影响

涂传发，沈飞霞Δ

(1.温州医科大学附属黄岩医院 内分泌代谢科，浙江 温州 318020；2.温州医科大学附属第一医院 内分泌科，浙江 温州 318020)

目的 探讨胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药对肥胖伴多囊不孕女性血清雌激素水平的影响。方法 选取温州医科大学附属黄岩医院内分泌代谢科诊断肥胖伴多囊不孕女性72例，随机分为2组，各36例，对照组予以常规治疗，研究组在常规治疗基础上予以联合奥利司他治疗，采血测定血清学指标，观察临床症状、体征，同时对比妊娠率和排卵率。结果 与对照组相比，研究组治疗后血糖和血脂相关指标降低(P<0.05)，黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡雌激素(follicles estrogen，FSH)、雌二醇(estradiol，E2)及睾酮(testosterone，T)水平含量降低(P<0.05)，内脂素(visfatin，VF)、瘦素(leptin，LEP)含量降低(P<0.05)，脂联素(adiponectin，APN)含量升高(P<0.05)，体重指数(BMI)、腰臀比(MHR)、多毛评分及卵巢体积降低(P<0.05)；与对照组排卵率(69.44%)相比，研究组排卵率(91.67%)较高(P<0.05)，与对照组妊娠率(55.56%)相比，研究组妊娠率(80.56%)较高(P<0.05)。结论 胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药能提高肥胖伴多囊不孕女性的妊娠率和排卵率，降低雌激素水平。

胃肠道脂肪酶抑制剂；二甲双胍；肥胖伴多囊不孕；雌激素

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期妇女多发疾病之一，多伴随内分泌紊乱，成为孕龄期妇女无排卵性不孕的主要原因，发病率占育龄妇女5%～10%[1]。现阶段临床多采用药物方式来调节月经、降低雄激素水平和促进排卵，对症治疗效果确切，然而普遍存在治疗周期长、药物剂量大、卵巢刺激过度等缺点[2]。肥胖是多种疾病伴随的常见高危因素，肥胖型PCOS表现为异常升高的胰岛素分泌水平，导致育龄期患者生殖激素异常、生育功能损伤的危险程度显著升高[2]，采用有效措施来降低PCOS患者糖脂水平，促进排卵具有重要意义。目前二甲双胍是临床常用的双胍类降糖药，不仅降糖而且能够调节血压，用于多囊卵巢综合征不孕女性可重建月经周期，促进排卵[3]。脂肪酶抑制剂作为一种作用于肠道内的减肥药物，成为PCOS研究的热点，以奥利司他为代表药物，可显著促进肥胖女性体质量降低,改善肥胖型PCOS者伴随的危险因素[4]。近年来本院采用胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药治疗肥胖伴多囊不孕女性，取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为温州医科大学附属黄岩医院内分泌科2013年1月～2015年3月符合纳入标准且确诊为肥胖伴多囊不孕女性72例，按随机数字表法分为对照组和研究组，各36例，对照组年龄在27～36岁，平均年龄为(30.28±4.15)岁，病程2～7年，平均病程(4.21±1.56)年，原发性不孕者23例，继发性不孕者13例；研究组年龄在26～34岁，平均年龄为(30.04±4.21)岁，病程2～8年，平均病程(4.15±1.47)年，原发性不孕者24例，继发性不孕者12例，2组间年龄、病程等一般资料对比，差异无统计学意义。

纳入标准：①参照2003年于鹿特丹专家会议上制定的PCOS的诊断标准[5]：①稀发或无排卵；②多毛、痤疮或实验室证据；③B超提示单侧或双侧卵巢有>12个直径2～9 cm的卵泡，凡符合上述2条并排除其他高雄激素血症者，确诊多囊卵巢综合症，且BMI≥25 kg/m2；②年龄在26～35岁之间，正常性生活2年，未采取避孕措施而未受孕者；③与患者达成协议，签署药物同意及知情同意书；④全身体格检查无异常，遵医嘱按时服药者；⑤经本院医学伦理委员会审核通过。

排除标准：①年龄>35岁或<26岁；②合并心脑血管或甲状腺、肾上腺及糖尿病等其他内分泌疾病者；③对奥利司他或二甲双胍等研究药物禁忌或过敏者；④因男性功能低下、女性输卵管不通等其它原因导致不孕者；⑤癫痫、精神障碍难以配合检查者；⑥且近3个月内用过任何激素类药物者；⑦治疗依从性差、未按规定服药者。

剔除标准：①不符合上述标准而纳入治疗过程患者；②治疗期间难以遵医嘱服药或使用研究以外的其他药物治疗者；③治疗期间难以忍受不良反应而放弃研究患者；④治疗期间出现其他严重并发症难以继续治疗者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：研究期间停用其他治疗药物，行常规肝肾功能检测，参照中华医学会妇产科学分会内分泌学组制定的《多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识》[6]和中华医学会妇产科分会内分泌学组《多囊卵巢综合征诊治标准专家共识》[7]，基本治疗方案为：合理控制饮食，注意进行体育锻炼，自月经来潮第5天开始予以炔雌醇环丙孕酮(Bayer Weimar GmbH und Co.KG，国药准字H20140240)口服，1片/天，同时予以盐酸二甲双胍缓释片(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20031104)口服，500 mg/次，2次/天；研究组在常规治疗基础上予以联合奥利司他治疗，常规治疗同对照组，奥利司他胶囊(山东新时代药业有限公司，国药准字20143119)120 mg口服，3次/天，2组共治疗3个月为一疗程，治疗期间遵医嘱服药，戒烟戒酒，避免辛辣刺激性、黏滑食物。

1.2.2 血清学指标：①糖脂指标测定：血糖指标包括空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)及稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，血脂指标包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglycerides，TG)。FPG采用葡萄糖氧化酶法测定，FINS采用化学发光法测定，采用HOMA-IR进行评价，HOMA-IR=(空腹胰岛素×空腹血糖)/22.5，采用沉淀法测定空腹血脂水平，仪器为拜耳1800全自动生化分析仪，试剂盒由烟台澳斯邦生物工程有限公司提供；②性激素测定指标：包括黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡雌激素(follicles estrogen，FSH)、雌二醇(estradiol，E2)及睾酮(testosterone，T)水平，均采用放射免疫分析法测定，试剂盒由天津九鼎医学生物工程有限公司提供；③脂肪细胞因子测定：包括内脂素(visfatin，VF)、瘦素(leptin，LEP)及脂联素(adiponectin，APN)，采用酶联免疫吸附法测定VF，采用放射免疫法测定LEP和APN，试剂盒由深圳晶美生物公司提供。

1.2.3 临床相关症状、体征观测：包括体重指数(BMI)、腰臀比(MHR)、多毛程度及平均卵巢体积，BMI=体质量/身高2；腰围取两侧腋中线第12肋下缘与髂前上嵴连线中点的周径，臀围取臀部最突出水平周径，计算腰臀比；多毛程度参照Ferriman-Gallwey(F-G)评定标准，包括上唇、下颌、前胸、背上部、背下部、上腹部、下腹部、臂、腿等9个部位；于卵泡期经阴道或肛门行盆腔超声检查。记录子宫及卵巢大小以及每侧卵巢的窦卵泡个数。卵巢体积=卵巢最大纵径×卵巢最大前后径×卵巢最大横径×0.523。平均卵巢体积=左右卵巢的平均值。

1.2.4 随访及预后：记录所有患者妊娠率和排卵率状况。

2 结果

2.1 2组间糖脂指标测定状况

与治疗前相比，2组治疗后血糖指标(FBG、FINS、HOMA-IR)和血脂指标(TC、TG)降低(P<0.05)；与对照组相比，研究组治疗后血糖指标(FBG、FINS、HOMA-IR)和血脂指标(TC、TG)较低(P<0.05)。见表1。

表1 2组间糖脂指标测定状况对比Tab.1 Comparison of indicators related to glucose and lipids levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组间性激素指标测定状况 与治疗前相比，2组治疗后LH、FSH、E2、T含量降低(P<0.05)；与对照组相比，研究组治疗后LH、FSH、E2、T含量较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组间性激素指标测定状况对比Tab.2 Comparison of hormones pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组间脂肪细胞因子测定状况 与治疗前相比，2组治疗后VF、LEP含量降低，APN含量升高(P<0.05)；与对照组相比，研究组治疗后VF、LEP含量较低，APN含量较高(P<0.05)。见表3。

表3 2组间治疗前后脂肪细胞因子测定状况对比Tab.3 Comparison of adipocytokines pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组间临床相关症状、体征观测状况 与治疗前相比，2组治疗后BMI、WHR、多毛评分及卵巢体积降低(P<0.05)；与对照组相比，研究组治疗后BMI、WHR、多毛评分及卵巢体积较低(P<0.05)。见表4。

表4 2组间治疗前后临床相关症状、体征观测状况对比Tab.4 Comparison of symptoms and signs pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.5 2组间随访及预后状况 对照组排卵率(69.44%)与研究组排卵率(91.67%)对比，差异具有统计学意义(χ2=5.675，P<0.05)；对照组妊娠率(55.56%)与研究组妊娠率(80.56%)对比，差异具有统计学意义(χ2=5.175，P<0.05)。见表5。

表5 2组间随访及预后状况对比[n(%)]Tab.5 Comparison of prognosis between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

多囊卵巢综合症是复杂的内分泌及代谢性疾病，多见于青春期及育龄女性，具有临床表现多样化特点，由于排卵障碍而引起不孕现象的发生。PCOS患者肥胖发生率41%～50%，相对于非肥胖型者，肥胖对PCOS女性生育功能产生很大影响，同时又加重促排卵药物不良反应，妊娠率降低[8]。据报道肥胖发生率与PCOS病情进展和恶化存在一定相关性，肥胖女性多存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症，对本病起到促进作用[9]。临床单纯采用常规治疗本病的临床有效率有限，并不能达到满意的治疗效果。联合降糖脂药物治疗成为肥胖伴多囊不孕女性预后的关键。既往多采用二甲双胍等双胍类降糖药物，改善胰岛素抵抗，增强卵巢功能,提高妊娠率。近年来胃肠道脂肪酶抑制剂因具有降脂、改善胰岛素抵抗等作用,被用于本病的治疗中[10]。目前奥利司他是唯一被批准的减肥药物，耐受性良好和有效性较高，可以明显减轻肥胖型PCOS患者体质量[11]。

胰岛素抵抗是多囊卵巢综合症的病理基础，约有70%多囊卵巢综合症女性为腹型肥胖，90%会存在胰岛素抵抗，不但累及肝脏、心血管等疾病，还可损伤卵巢功能[12]。胰岛素抵抗、高胰岛素血症在PCOS的发病机制中起到关键作用，是生殖功能障碍及糖代谢异常的主要原因[13-14]。因此改善PCOS胰岛素抵抗，促进卵巢排卵，纠正糖脂代谢具有重要意义。对本次研究结果进行分析，经胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药治疗后血糖指标和血脂指标降低，另一方面BMI、WHR、多毛评分及卵巢体积也随之降低(P<0.05)，说明胃肠道脂肪酶抑制剂与双胍类降糖药合用可改善糖脂代谢水平，促进肥胖伴多囊不孕女性的治疗效果。

多囊卵巢综合症女性易存在内分泌和代谢紊乱，尤其是肥胖型女性代谢紊乱发病率明显高于非肥胖型，外周组织雄激素含量升高，经芳香化后向雌激素转化，又导致雌激素水平增加[15-16]。奥利司他对肥胖女性能有效减重并保持减重效果，促进内分泌激素水平平衡，从而降低外周组织雌激素水平,作用于肥胖伴多囊不孕女性疗效确切[17]。对本次研究结果进行分析，经胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药治疗后LH、FSH、E2、T含量降低(P<0.05)，说明胃肠道脂肪酶抑制剂与双胍类降糖药合用可解除下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用,实现性腺轴与生殖激素间的动态平衡。

脂联素是脂肪细胞合成和分泌的细胞因子，可促进脂肪燃烧并降低体内脂肪含量，从而起到降血糖和提高胰岛素敏感性的作用[18]。PCOS女性血清瘦素水平与肥胖、糖代谢紊乱及性激素代谢异常关系密切。LEP是肥胖基因编码的蛋白质，近年来研究认为其具有调节生殖和糖脂代谢等生物学作用，与肥胖、IR、不孕等具有一定相关性。对本次研究结果进行分析，经胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药治疗后VF、LEP含量较低，APN含量较高，另一方面妊娠率和排卵率显著升高(P<0.05)，说明二者合用可以通过改善血清内脂素、瘦素和脂联素水平而发挥其治疗PCOS、改善胰岛素抵抗的目的。

本次研究发现胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药能提高肥胖伴多囊不孕女性妊娠率和排卵率，降低雌激素水平。然而本次研究时间、样本数有限，关于胃肠道脂肪酶抑制剂联合双胍类降糖药对肥胖伴多囊不孕女性的治疗作用需要循证医学来证实。

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(编校：王俨俨)

Effect of gastrointestinal lipase inhibitor combined with biguanides on serum estrogens in polycystic ovary syndrome with infertility

TU Chuan-fa, SHEN Fei-xiaΔ

(1.Department of Endocrine & Metabolism, Huangyan Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University, Wenzhou 318020, China; 2.Department of Endocrine, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 318020, China)

ObjectiveTo investigate the effect of gastrointestinal lipase inhibitor combined with biguanides on serum estrogens in the treatment of polycystic ovary syndrome with infertility in patients.Methods72 cases with polycystic ovary syndrome with infertility from Huangyan Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University were selected and randomly divided into 2 groups, 36 cases of each group.The control group

conventional therapy, and the treatment group received more with orlistat, serological indicators, clinical symptoms, signs, pregnancy rate and ovulation rate were compared after the treatment.ResultsCompared with control group, levels of blood glucose and blood lipid index decreased in treatment group after treatment (P<0.05), the levels of luteinizing hormone (LH), follicles estrogen (FSH), estradiol (E2) and testosterone (T) decrease(P<0.05), levels of visfatin (VF) and leptin (LEP) decreased(P<0.05), adiponectin (APN) increased(P<0.05), and levels of BMI, WHR, hirsutism score and ovarian volume decreased (P<0.05).Compared with the control group(69.44%, 55.56%), the ovulation rate and pregnancy rate in the treatment(91.67%, 80.56%) were higher(P<0.05).ConclusionGastrointestinal lipase inhibitor combined with biguanides could improve the pregnancy rate and ovulation rate in patients with polycystic ovary syndrome with infertility, reduce the levels of estrogens.

gastrointestinal lipase inhibitor; metformin; polycystic ovary syndrome with infertility; estrogens

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.014

涂传发，男，本科，副主任医师，研究方向：糖尿病、肥胖症的治疗，E-mail：tuchuanfa1100@126.com；沈飞霞，通信作者，女，硕士，主任医师，研究方向：糖尿病、肥胖症的药物治疗，E-mail:sfx301@163.com。

R723.14

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