抗多发性骨髓瘤的STAT3抑制剂及其研究策略

毛新良

(苏州大学 药学院，江苏 苏州 215123)

抗多发性骨髓瘤的STAT3抑制剂及其研究策略

毛新良

(苏州大学 药学院，江苏 苏州 215123)

STAT3是重要的基因转录调控因子，能将细胞表面受体产生的信号转导至细胞核内，并在核内与特异性的DNA序列结合从而调控基因的表达。STAT3分布广泛，除了参与正常细胞的生命活动之外，还与炎症和肿瘤的发生关系密切。STAT3是多种肿瘤的治疗靶标，一系列STAT3抑制剂已经被报道。本文重点回顾和展望了STAT3信号通路与多发性骨髓瘤发生的关系以及STAT3靶向药物研究进展和研究策略。

STAT3信号通路；多发性骨髓瘤；药物发现；高通量筛选

STAT3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3)即信号转导和转录激活因子3，属于STAT大家族。STAT家族共有7个成员，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6，其中STAT2、STAT4和STAT6属于第一家族，在细胞因子的激活后参与T细胞的发育，而STAT1、STAT3和STAT5属于第二家族，它们分布广泛，除了参与多种生命活动外，还在炎症和免疫反应过程以及细胞增殖和肿瘤发生中起重要作用[1-2]。例如STAT3在多种肿瘤中高表达，而干扰STAT3信号通路能诱导肿瘤细胞凋亡。因此，以STAT3为靶标的抗肿瘤小分子化合物有越来越多的报道。本文以多发性骨髓瘤为例，阐明STAT3与肿瘤的关系和STAT3抑制剂的研发进展和研究策略。

1 STAT3的结构及其功能

作为一个转录因子，STAT3的转录活性依赖于其多个保守的结构域(见图1)，包括：①与STAT3蛋白二聚化有关的N-端Coiled-coil结构域；②能与特异性DNA序列(通常为5’-TTn4AA-3’)结合的DNA结合域(DNA binding domain，DBD)。STAT3只有与该序列结合后才能启动靶基因的转录；③位于C-端的SH2(Src homolog 2 domain)。该结构域参与STAT3同源或异源二聚体的形成，此外SH2结构域中也含有酪氨酸磷酸化位点区(Y705)。Y705磷酸化是STAT3激活的标志；④C-末端转录激活结构域(transcription activating domain，TAD)：STAT3在与DNA特异性识别位点结合后，促进靶基因的转录。以上4个结构域决定了STAT3的转录激活和转录调节活性。STAT3在胞浆被磷酸化激活后随即形成同源(STAT3:STAT3)或异源二聚体(e.g.STAT3:STAT1)而转移入核，在核内与DNA特定顺式作用元件结合，启动靶基因的转录[1-2]。上述STAT3结构中的每一结构域的干扰或阻断都能抑制STAT3的活性。例如二聚体的形成对STAT3的活性调节具有重要作用，一些小分子化合物可以通过阻断STAT3二聚体的形成达到抑制STAT3信号的作用。最近报道的BP-1-102就是基于抑制STAT3的SH2结合域而设计的STAT3抑制剂[3]。

图1 STAT3结构(STAT3主要由Coiled-coil结构域、DNA结合域、SH2结构域和转录激活域组成)Fig.1 Structure of STAT3(STAT3 is mainly composed of 4 domains including Coiled-coil domain,DNA binding domain,Src homolog 2 domain,and transcription activation domain)

2 STAT3信号调节和转导

STAT3对正常细胞的生命活动和肿瘤的发生发展都具有非常重要的调控作用，因此它的信号受到严格的调控，包括正向激活作用和负性抑制作用。STAT3信号通路的激活主要来自于细胞外信号，包括细胞因子(IL-6、IL-22等)和生长因子(EGF、HGF、HER2/Neu、VEGF等)[1-2]。经典的途径是细胞因子例如IL-6使其信号转导蛋白分子形成三聚体，在受体的胞浆侧募集JAK激酶，并使之发生磷酸化，磷酸化的JAKs可以使STAT3通过SH2区域发生同源二聚化(见图2)。酪氨酸受体激酶则通过PI3K-mTOR或者Raf-ERK通路直接作用于核内的STAT3，加强其基因转录作用(见图2)。除上述受体通路外，STAT3还可以通过其他非受体激酶途径例如(c-Src)激活。异常激活的c-Src蛋白依赖活化的STAT3发挥致瘤效应，而且病毒通过c-Src蛋白引发的细胞转化也依赖于活化的STAT3[4]。

图2 STAT3信号通路的调节(改编自Cell Signaling Technologies Co.,Ltd)Fig.2 Regulation of the STAT3 signaling pathway(Adapted from Cell Signaling Technologies Co.,Ltd)

除了以上正向激活STAT3的激酶信号之外，STATs还受负性调控因子的影响，主要包括细胞因子信号抑制分子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)[5]、活化的STAT蛋白抑制分子(protein inhibitor of activated STAT，PIAS)[6]和SHP-1(Src homology 2 domain phosphatase 1)[7]等。SOCS是JAK/STAT信号通路的负性调控因子，通过与细胞因子受体结合，促进蛋白酶体水解JAK/STAT蛋白，从而抑制JAK/STAT通路的激活[5]。PIAS是STAT3的特异性抑制剂，能够与STAT3单体结合阻碍其二聚化，或与二聚化的STAT3结合，掩盖STAT3与DNA的结合区，阻断STAT3的转录活性[6](见图2)。而SHP1则通过与细胞膜磷酸化受体上的“停泊位点”结合，催化JAK激酶或其他非受体酪氨酸激酶，如v-Src等的酪氨酸去磷酸化，降低这些激酶的催化活性[7]。

在上述STAT3的调节通路中，在肿瘤细胞中常见正向调节基因的过度表达或激活，负性调节基因如SOCS和PIAS的沉默失活[8]。因而在STAT3的靶向治疗中，STAT3抑制剂可以通过抑制JAK/PI3K/ERK/c-Src信号或诱导SOCS和PIAS表达来实现，抗风湿和抗免疫药物Tofacitinib就是通过抑制JAK3而抑制STAT3的活性[9]。

3 STAT3与多发性骨髓瘤

STAT3在多种恶性肿瘤中高表达或高度激活，包括多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)。MM是一类原发于浆细胞的恶性进展性肿瘤，其发病率在恶性血液肿瘤中居第2位。MM的发生与STAT3信号通路密切相关[9]。STAT3信号传递在正常细胞中是快速而短暂的，但在多种肿瘤细胞中高度而持久地活化。分子流行病学研究发现STAT3在63%的原发MM患者骨髓细胞中高表达[10]。STAT3的高表达和过度激活与上述提到的STAT3调节通路的失调密切相关[11]。首先MM细胞中IL-6和IGF-1的合成和分泌水平高，酪氨酸受体激酶FGFR3也因染色体异位而高表达。IL-6和IGF-1是调节STAT3的重要外源信号转导因子，同时也是MM的重要生长调节因子。以IL-6为中心的细胞因子网络失调是恶性浆细胞增殖的主要机制之一[12]。MM细胞中，PI3K-mTOR信号通路也常见高度激活，例如PI3Kδ就与MM的耐药性和不良预后有关。与此相对应的是STAT3的负性调控因子SOCS和PIAS在MM细胞中因DNA甲基化而不能表达或极低表达，从而失去对STAT3的控制作用[4]。除了上述去调节外，MM细胞中存在明显的与STAT3有关的重要突变[4,11]。酪氨酸磷脂酶SHP2与gpl30胞质区近端的YxxV结合，导致STAT3蛋白中Y759的磷酸化，激活SHP2-Gab-Ras-ERK-MAPK通路。而YxxQ是STAT3负性调节因子SOCS3的停泊位点，该位点的突变使SOCS3不能抑制STAT3，导致STAT3过度活化，从而引起肿瘤的发生[8]。STAT3过度活化使survivin、cyclin D1、Bcl-2、Mcl-1等长时间或过量表达，导致MM细胞持续增殖，并表现出抗凋亡能力。

值得关注的是，STAT3的下游调节基因细胞周期素D(Cyclin D)家族在MM细胞中具有特异性表达。Cyclin D包括Cyclin D1、D2和D3，它们在MM细胞株和MM患者中高度表达，其中Cyclin D1和Cyclin D3分别与t(4:14)和t(6:14)的染色体易位高度相关[13]。Cyclin D2在MM细胞中虽未发现染色体易位，但是在超过50%的细胞中高表达，推测可能与其转录因子的高表达有关，例如c-Maf和STAT3等。Cyclin D2的启动子区域存在STAT3的结合位点[14]，因而STAT3可以通过上调Cyclin D2的转录表达以促进MM细胞周期从G1期向S期过渡[14]。这一点也在JAK1激活的细胞周期研究中得到了证实。和JAK2一样，JAK1也是STAT3的上游激酶，JAK1通过STAT3上调Cyclin D2的转录表达，并促进细胞的分裂[15]。

以上研究表明STAT3信号通路在MM细胞中高度活化，它们广泛参与MM发生发展过程，并与MM的化学耐药和不良预后关联，STAT3因而可以成为MM的治疗靶标。

4 STAT3信号通路抑制剂的研究进展与多发性骨髓瘤治疗

在正常细胞中，STAT3信号转导是快速而短暂的，但在MM细胞中STAT3常见持续高度活化，抑制STAT3则能诱导MM细胞凋亡，因而寻找STAT3抑制剂成为当前抗MM新药的研究热点[10,11,16]。在STAT3信号通路中存在多个重要的节点，对每一节点的干扰均能有效抑制STAT3的转录活性，Furtek等[17]对此有很好的总结。简略地说，根据作用机理，STAT3抑制剂主要可以分为以下几类：①干扰IL-6、JAK等上游信号通路的抑制剂，是STAT3信号通路的间接抑制剂，主要有JAK3抑制剂Tofacitinib[18]；IL-6受体抑制剂LMT028[9]；JAK2/STAT3抑制剂SC99[19]；c-Src抑制剂AZD0530[20]等。其中天然化合物抑制剂靛玉红(Indirubin)对JAK和c-Src的抑制浓度分别是0.7～74.1 nM和10.7～263.9 nM，具有很好的抑制选择性[21]；②干扰STAT3二聚体形成的抑制剂，主要通过干扰STAT3 SH2域的功能而实现，例如含28个多肽的SH2特异性抑制剂SPI[22]和BP-1-102[3]；③阻碍STAT3核内转移的抑制剂，例如来普霉素(Leptomycin B，LMB)[23]；④干扰STAT3对靶基因启动子结合的抑制剂，例如S3I-201和InS3-54A18等[24]；⑤诱导STAT3负调节因子SHP-1和SHP-2等的小分子，例如Capilarisin[25]。在抗MM的STAT3抑制剂中，主要有异甘草素(Isoliquiritigenin)、蒽贝素(Embelin)、LLL12、CYT387、AT9283、AZD1480等[16]。本课题组最近通过高通量筛选策略发现了一个新的JAK2/STAT3抑制剂SC99[19]。目前关于STAT3抗肿瘤抑制剂的研究均处于临床前研究阶段，虽然离临床应用还有一段距离，但是相信不久将有STAT3抑制剂应用于肿瘤患者。国内虽然也在积极进行STAT3抑制剂的研究(如倍半萜内酯6-氧-当归酰多梗白菜菊素，6-O-angeloylplenolin，6-OAP[26])，但是相关研究还远逊于国外企业和研究机构。因此，积极开发具有自主知识产权的STAT3抑制剂，具有非常重要的科学意义和临床价值。

5 STAT3抑制剂的研发策略

STAT3信号通路在MM细胞中异常激活，是MM的主要治疗靶标。发现新的STAT3抑制剂对MM的治疗具有重要的意义。通过分析已有STAT3抑制剂的研究过程发现，大概有4种比较高效的研究策略，即基于细胞的靶向高通量筛选策略(high throughput screening，HTS)、基于STAT3分子结构的虚拟筛选策略(in silico or virtual screening，VS)、基于小分子化合物的片段化优化策略(Fragment-based drug discovery，FBDD)、以及正向药理学研究策略等。

5.1 基于细胞的靶向高通量筛选 作为一个转录因子，STAT3能特异性地结合靶基因上游的DNA序列进而驱动基因的转录。利用这一原理可以设计出一系列以STAT3特异性识别单元驱动的，以荧光素酶(luciferase)为报告基因系统的高通量筛选系统，用于STAT3抑制剂的开发。本课题组此前利用该报告基因系统通过对近60000个Maybridge Chemicals进行筛选后发现了一个STAT3抑制剂SC99[19]。SC99能通过干扰JAK2的活性而抑制STAT3，但对NF-κB的转录活性无影响。SC99通过抑制JAK2/STAT3而表现出极强的体内STAT3抑制作用和抗肿瘤活性[19]。Stattic作为最经典的STAT3抑制剂之一也是通过高通量筛选策略发现的。Schust等[27]构建了荧光偏振分析(Fluorescence Polarization)系统在30℃条件下分析小分子化合物对STAT3的SH2结合作用，结合其他分析最终从17000个化合物中发现了Stattic。Stattic抑制STAT3二聚体形成的IC50是5.1 μM，远远超过对STAT1和STAT5的抑制浓度，因而表现出对STAT3的选择性。而Eiring等[28]则在耐伊马替尼的AR320R细胞株中通过慢病毒构建了STAT3诱导单元(STAT3-inducible element，SIE)介导的荧光素酶报告基因系统，利用SIE的突变体为阴性对照，结果发现了STAT3抑制剂SF-1-066，并进一步通过结构优化发现了BP-5-087，后者能通过与STAT3的SH2结构域结合而显著性抑制STAT3二聚体的形成和转录活性[28]。

5.2 基于STAT3分子结构的虚拟筛选 STAT3在被磷酸化激活之后，通过其C-端的SH2结构域形成二聚体，其中STAT3单体(STAT3β)的X-线晶体结构和STAT3二聚体的分子结构已经阐明，这为计算机辅助的STAT3小分子药物筛选提供了分子基础。结合分子模拟技术，Siddiquee等[24]利用GLIDE(Grid-based Ligand Docking from Energetics)软件通过对美国癌症研究所化合物文库的分析发现了STAT3 SH2结构域的抑制剂S3I-201。但是在进一步的分子结合试验后发现S3I-201并不是一个最佳的STAT3 SH2抑制剂[24]。因此，Zhang等[3]利用计算机模型对S3I-201进行了结构优化，发现了S3I-201的一系列类似物，其中包括BP-1-102。BP-1-102与STAT3的结合常数达到了504 nM，在4～6.8 μM的浓度下能抑制STAT3磷酸化蛋白质的相互作用和STAT3的激活。此外，BP-1-102还能抑制STAT3-NF-κB间的信号相互作用，加强对肿瘤细胞生长的抑制作用，从而表现出极好的口服抗癌活性。Song等[29]采用类似方法从不同数据库发现了一个不同于BP-1-102的抑制剂STA-21，而Huang等[30]则从249000个化合物中发现了InS3-54。生物化学分析发现InS3-54能够抑制STAT3-DNA的结合而不影响其磷酸化激活和二聚体的形成。Huang等[31]进一步发现了近80个InS3-54的类似物，其中InS3-54A18能很好地抑制STAT3-DNA结合，且具有很好的抗肿瘤活性，值得进一步开发。

5.3 基于分子片段(FBDD)的STAT3抑制剂的发现 药物开发首要的问题是寻找到好的苗头化合物，并以此作为结构优化的起点。在药物分子中每一个结构片段都有自己特殊的生物学活性。因此通过不同的结构片段组合或者延伸可以得到一系列新的化合物，从而为药物分子的结构优化，加快新药开发提供了可能。目前采用FBDD策略发现了一些较好的STAT3抑制剂。Li等[32]将STAT3 SH2结构域分成3个不同口袋即：pTyr705(pY705)结合位点、Leu706(L706)结合位点和侧边口袋(Ile597，Leu607，Thr622和Ile634)，并根据这些位点的酸碱度和疏水性，从已知STAT3化合物中提炼出极性和非极性组的STAT3抑制剂的结构片段，并发现极性片段对极性和碱性的Y705位点有较高的结合力，而相对疏水的结构片段则倾向于与L706和侧边口袋结合。他们进一步发现了苗头化合物H1和H3能很好地结合到SH2的结合位点，并表现出较好的STAT3抑制活性[32]。Chen等[33]则以代表性STAT3抑制剂STX-0119、WP1066和Stattic的结构分析为出发点，提出了6个代表性结构片段，利用结构活性关系(SAR)原理设计出STAT3抑制剂HJC0123。HJC0123能抑制STAT3的磷酸化激活，下调STAT3的转录活性而实现对肿瘤细胞的杀伤作用。

5.4 正向药理学研究 除了上述3种STAT3的研究方法外，还有传统的正向药理学研究方法(Forward Pharmacology)。正向药理学又称为表现型药物研究(Phenotypic drug discovery)。该策略主要是通过细胞表型的改变来发现STAT3抑制剂。基本原理是将肿瘤细胞与不同小分子化合物孵育后，通过分析肿瘤细胞的凋亡，在其机理研究中逐步发现对STAT3的抑制作用。例如靛玉红(Indirubin)是从中药青黛中分离出来一种天然双吲哚类化合物，具有很好的抗白血病作用。早期认为其是细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制剂，能够使细胞周期发生阻滞[34]。后来研究发现靛玉红及其衍生物对STAT3具有很好的抑制作用，包括抑制STAT3磷酸化激活，抑制STAT3:STAT3二聚体的形成以及STAT3的DNA结合作用等[21]。除了靛玉红之外，一大批其他STAT3抑制剂也是通过这种正向药理学研究方式发现的，包括蒽贝素[35]和白藜芦醇[36]等。蒽贝素具有很好的抗炎症和抗肿瘤作用，但早期被认为是抗凋亡因子XIAP的抑制剂，后来才发现蒽贝素对JAK2/STAT3具有极强的抑制作用，是一种代表性的STAT3抑制剂[35]；而白藜芦醇是一个多靶标的抑制剂，其对STAT3的磷酸化激活具有很好的抑制作用[36]。

6 讨论与展望

STAT3信号通路自从成为肿瘤的治疗靶标以来，越来越多的抑制剂被发现和报道。如上所述，目前STAT3抑制剂的研究策略主要有3种，即高通量筛选、计算机虚拟筛选和FBDD。通过比较它们各自的优缺点，可以发现计算机虚拟筛选的方法学要求高，不但是分析软件的问题，更依赖于具体研究者的经验积累，当然一旦发现了较好的苗头化合物，则其活性往往比较好。本文并未讨论STAT3的多肽类抑制剂，这一类抑制剂的发现主要可以通过分析STAT3的SH2结构域的分子结构来进行，这也是虚拟筛选的优点。高通量筛选的原理简单，在设立了筛选系统后主要依赖于机器人的辅助筛选处理和高灵敏的分析方法，否则几十万个化合物的手工处理是耗时耗力的。此外，对高通量筛选来说，筛选成本也很高。相对于虚拟筛选和FBDD来说，高通量筛选由于其读取和分析的数据是最后的基因转录部分，得到的候选化合物对STAT3的抑制剂可能是DNA结合部位，也可能是STAT3信号通路的上游部分，因而有可能发现更多的苗头化合物。因此，如果能够结合虚拟筛选和后续细胞学和分子生物学研究和结构活性关系进行结构优化，将能够又快又经济地发现新的STAT3抑制剂。但是很多实验室目前缺乏以上研究的重要而必须的软件和硬件环境，对这些实验室来说，正向药物发现也是一个必须的补充。

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(编校：吴茜)

作 者 简 介

毛新良教授，先后毕业于华中科技大学大学和北京大学。1998-1999年获日本国际交流奖学金资助赴富山医科药科大学学习。2000年6月-2004年8月先后于加拿大麦克马斯大学和美国斯坦福大学进行博士后研究。2004年8月起受聘于多伦多大学安大略省肿瘤研究所，先后任研究助理和副研究员。2009年起任苏州大学药学院特聘教授，博士生导师，药理学系主任，分子靶向抗肿瘤新药研究实验室主任。

毛教授的研究主要集中在肿瘤的发生和靶向新药研究，在分子肿瘤学、肿瘤药理学、基因靶向药物研究、前体药物的高效筛选等方面取得了令人瞩目的成就。主持项目包括国家自然科学基金重大国际合作项目等6项，相关研究成果在Blood,Leukemia,CancerResearch,Oncogene,JournalofBiologicalChemistry等国际知名期刊发表50多篇，总影响因子超过300，其中近5年通信作者论文30多篇。此外，申请20多项美国、中国和国际新药专利，其中的1个新药进入临床试验。应邀担任6家欧美知名杂志的编委，包括ScientificReports(IF=5.578)、CurrentPharmaceuticalDesign(IF=3.452),AmericanJournalofTranslationalResearch(IF=3.402)等。是CurrentPharmaceuticalDesign的执行客座主编(Executive Guest Editor)，Pharma-2011世界药学大会组委会委员以及捷克国家科学基金(Czech Science Foundation)的海外评审专家。获得江苏医药科技杰出青年奖(2015)，并作为第二完成人获得江苏省科技进步一等奖和教育部科技进步奖一等奖(2015)，作为第三完成人获得中华医学科技奖二等奖(2015)等。

近5年代表性论文有：Zhang Z et al., Blood,2016; Mao X et al., Blood, 2011; Xu X et al., Journal of Biological Chemistry, 2016; Cao B et al., Journal of Biological Chemistry, 2013；Chen G et al., Brit J Cancer, 2014等。

Anti-myeloma STAT3 inhibitors and discovery strategies

MAO Xin-liang

(College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou 215123, China)

The STAT3 protein is a key transcription factor that delivers extracellular signals into nuclei in which it binds to a specific recognition element on DNA sequences and thus regulates the transcription of its target genes.STAT3 is almost expressed in all tissues and cells,therefore,it is extensively involved in both normal and aberrant cellular activities.For example,STAT3 plays an essential role in inflammatory reaction and tumorigenesis.STAT3 has been established as a therapeutic target of various cancers including multiple myeloma,a hematological malignancy from plasma cells.Some STAT3 inhibitors have been developed and extensively studied.In this article,we review the roles of STAT3 in multiple myeloma.The advances and strategies in the development of STAT3 inhibitors are also being discussed.

STAT3 signaling pathway;multiple myeloma;drug discovery;high throughput screen

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.001

国家自然科学基金(#81272632, 81320108023)；江苏省科技厅社会支撑计划(BE2014630)

毛新良，男，教授，博士生导师，研究方向：分子靶向抗肿瘤新药研究，E-mail：xinliangmao@suda.edu.cn。

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