索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的临床观察

武宁妮，朱益平，何　杨

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院　肿瘤内科,安徽　芜湖　241001)



·临床医学·

索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的临床观察

武宁妮，朱益平，何杨

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院肿瘤内科,安徽芜湖241001)

【摘要】目的：评价索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效和不良反应，分析影响疗效的因素。方法：收集2012年1月～2015年7月应用索拉非尼治疗晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者完整的临床资料。计算疾病控制率(disease control rate,DCR)并分析影响因素。结果：共收集28例患者资料，患者均未获得完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，稳定(SD)16例(57.1%)，进展(PD)12例(42.9%)，疾病控制率 57.1%。中位总生存期(overall survival,OS)和中位进展期(time to progress,TTP)分别为8.41个月(3.2～12.7个月)和6.13个月(1～8.6个月)。不良反应大多数为1～2级，最常见的是手足皮肤反应、腹泻、皮疹和高血压,无治疗相关性死亡。Child-Pugh分级和BCLC分期是DCR的影响因素。ECOG评分、Child-Pugh分级和BCLC分期是影响OS及TTP的预后因素。结论：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌有较好的疾病控制率，安全性较好。肿瘤的BCLC分期越早，患者的肝功能储备及体力状况越好，接受索拉非尼治疗获益越大。

【关键词】晚期肝细胞癌；索拉非尼；靶向治疗；影响因素

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.04.018

原发性肝癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)为原发性肝癌的主要病理类型，其发病率及病死率均居各种恶性肿瘤的前列[1]。索拉非尼是一类小分子多靶点生物靶向治疗药，SHARP[2]和Oriental[3]研究证实索拉非尼可以有效延长晚期HCC患者总生存期，具有良好的效果。现对弋矶山医院2012年1月～2015年7月收治的28例口服索拉非尼治疗的晚期HCC患者进行回顾性分析，并将结果报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料 本研究收集了弋矶山医院2012年1月～2015年7月诊治的28例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者。入选标准：经病理检查证实或符合HCC临床诊断标准[4]，所有患者依据Barcelona[5]肝癌临床分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)系统进行分期,接受索拉非尼治疗前的美国东部肿瘤协作组活动状态(eastern cooperative oncology group,ECOG)评分为0～2分，肝功能Ghild-Pugh分级为A级或B级，均经过CT或MRI检查，至少具有1个可以检测的靶病灶，用于实体肿瘤疗效评估标准(RECIST 1.1)[6]评估，既往无明显高血压病史。本研究通过我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法所有患者接受口服索拉非尼治疗(Sorafenib，德国拜耳医药保健有限公司)，400 mg/次，每日2次，直至出现疾病进展，或者出现不可耐受的不良反应。对不良反应不可耐受者适当调整药物剂量，减至口服400 mg/次，每日1次，直至出现疾病进展。

1.3疗效及毒性评价方法

1.3.1治疗前及每治疗8～12周对患者行上腹部CT或MRI检查，测量靶病灶大小，按照RECIST 1.1标准[6]评价疗效。

1.3.2按美国国立癌症研究所常见毒性事件标准第4版(national cancer institute common toxicity criteria,NCI-CTC)标准[7]将毒性分为Ⅰ～Ⅴ级。

1.3.3随访所有患者均经门诊随访或电话随访，随访至2015年10月30日，未出现进展者记录为末次随访时间。随访时间为3.2～12.7个月。至随访截止日，有24例死亡，4例生存，无失访患者。

1.4统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，分类变量比较采用Fisher确切概率法分析，频数分布分析各影响因素的中位OS和中位TTP，样本均数的比较采用秩和检验；OS、TTP曲线描述采用Life Tables(寿命表法)，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1基线特征本研究共收集28例晚期HCC患者资料，病理确诊为肝细胞癌11例，其余17例符合文献[4]。男性25例(89.3%)，女性3例(10.7%)；中位年龄58(40～84)岁，具体基线特征见表1。

2.2近期疗效索拉非尼治疗28例晚期HCC患者中无1例获得完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，稳定(SD)16例(57.1%)，进展(PD)12例(42.9%)，疾病控制率(DCR) 57.1%。分类变量比较显示Child-Pugh分级和BCLC分期可影响DCR,见表 1。Child-Pugh A级患者较B级患者DCR显著增高；BCLC B期患者较C期患者DCR显著增高。

表1影响28例晚期HCC患者DCR的单因素分析

影响因素nSDPDDCR/%P性别 男25141156.0 女32166.7年龄/岁0.718 <60158753.3 ≥60138561.5ECOG评分0.114 0～11913668.4 293633.3HBV感染0.459 +168850.0 -128466.7Child-Pugh分级0.001 A1714382.4 B112918.2BCLC分期0.002 B1513286.7 C1331023.1AFP/(ng/mL)0.662 <40075271.4 ≥40021111052.4肝外转移0.136 是167943.8 否129375.0既往治疗0.354 有2214863.6 无62433.3

2.3生存分析至随访截止时，28例晚期HCC患者存活率为14.3%。中位OS为8.41个月(3.2～12.7个月)(图1)，中位TTP为6.13个月(1～8.6个月)(图2)。比较不同人口学特征以及其他相关因素之间OS和TTP的差异显示：ECOG评分、Child-Pugh 分级和BCLC分期不同的患者，中位OS 及中位TTP不同，有统计学差异(P<0.05)，见表2。

2.4不良反应治疗后患者出现不同程度的不良反应，主要发生在服药后1～2周。常见不良反应包括：手足皮肤反应、腹泻、皮疹和高血压病、疲乏、肝功能异常、恶心呕吐和脱发。进行对症治疗后，症状均缓解，无索拉非尼治疗相关死亡病例,见表3。

表228例晚期HCC患者OS和TTP的各影响因素的比较

影响因素n中位OS/月四分位数间距/月ZP中位TTP/月四分位数间距/月ZP性别1.0030.3511.2280.248 男257.74.354.25 女35-2-年龄/岁0.3920.7170.4150.683 <60157.15.845.6 ≥60138.33.4554.45ECOG评分2.3620.0162.9820.002 0～1199.34.26.54 296.33.722.25HBV感染0.4410.6640.2090.837 +167.14.7254.155.45 -1284.3255.54.5Child-Pugh分级2.9410.0023.2280.001 A179.74.056.93.65 B116.12.82.12.3BCLC分期2.3270.0192.6770.006 B159.73.96.94 C136.33.43.42.85AFP/(ng/mL)1.0610.2960.1060.917 <40079.74.96.56.2 ≥400217.14.64.73.9肝外转移0.3950.6980.9070.371 是167.354.84.55.025 否128.14.36.154.225既往治疗1.260.2141.3740.175 有228.654.7755.54.8 无66.954.0753.33.025

图1本组病例索拉非尼治疗的生存曲线

图2本组病例索拉非尼治疗的肿瘤进展时间曲线

表3本组病例索拉非尼治疗后不良反应情况[n(%)]

不良反应Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级发生数手足综合征9(32.1)6(21.4)2(7.1)1(3.6)18(64.3)腹泻7(25.0)4(14.3)1(3.6)012(42.9)皮疹5(17.9)1(3.6)006(21.4)高血压病3(10.7)2(7.1)1(3.6)06(21.4)恶心呕吐2(7.1)1(3.6)003(10.7)疲乏4(17.9)1(3.6)005(17.9)脱发3(10.7)0003(10.7)肝功能异常4(14.3)0004(14.3)

3讨论

原发性肝癌是临床最常见的消化道恶性肿瘤之一，HCC为原发性肝癌的主要病理类型，其发病率及病死率均居各种恶性肿瘤的前列。索拉非尼是德国拜耳开发的多靶点小分子生物靶向制剂，是一种酪氨酸多激酶抑制剂，其主要作用机制包括两个方面：①抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括KIT、FLT-3及Raf/MEK/ERK途径中的丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生，促进肿瘤细胞凋亡；②通过上游抑制受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体，下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的[8]。由于作用机制不同，与传统化疗相比，分子靶向治疗的毒副作用大大降低[9]。

SHARP研究[2]是一项有关索拉非尼治疗晚期HCC的全球多中心随机、双盲Ⅲ期临床试验，索拉非尼组中位OS和中位TTP分别为10.7个月和5.5个月，较安慰剂组7.9个月和2.8个月显著延长。Oriental 研究[3]是一项有关索拉非尼治疗亚太地区晚期HCC的多中心随机、双盲Ⅲ期临床试验，索拉非尼组患者的中位OS和中位TTP分别为6.5个月和2.8个月，比安慰剂组4.2个月和1.4个月显著延长，并且安全性良好，奠定了索拉非尼作为晚期HCC患者系统治疗标准药物的地位。本研究至随访截止，存活率为14.3%，中位OS为8.41个月，中位TTP为6.13个月，与SHARP研究[2]和Oriental 研究[3]结果有差异，考虑可能因为各个研究入组的患者基线临床病理特征不同。多国家参与的STORM试验[10]结果显示对于已接受切除术和消融术的肝细胞癌患者，索拉非尼辅助治疗并不能带来OS和TTP获益，但本研究中所有患者均为有确定存在残存或复发的肿瘤组织，仍然可以从索拉非尼治疗中获益。

本研究根据RECIST 1.1标准[6]进行疗效评价，无CR或PR的患者，SD 16例，PD 12例，疾病控制率 57.1%。Child-Pugh分级和BCLC分期可能是预测索拉非尼疗效的影响因子，Child-Pugh A级患者较B级患者疾病控制率显著增高，P=0.001；BCLC B期患者较C期患者疾病控制率显著增高，P=0.002，与国内其他研究[11]结论一致。

本研究比较不同人口学特征以及其他相关因素之间OS和TTP的差异显示：ECOG评分、Child-Pugh 分级和BCLC分期不同的患者，中位OS及中位TTP不同，有统计学差异(P<0.05，见表2)，结果与国内外多项研究一致[12-14]。本研究显示患者ECOG评分越高，中位OS及中位TTP越短。SHARP试验[2]的亚组分析也显示索拉非尼对不同ECOG评分显示出不同程度的获益。本研究显示Child-Pugh A级患者较B级患者中位OS和中位TTP明显延长。GIDEON 研究[15]中Child-Pugh A级患者的初步中位OS显著长于B级患者(10.3个月vs. 4.8个月)，提示Child-Pugh分级为OS的有用预测因子。另外本研究显示BCLC B期较C期患者的中位OS和中位TTP延长。SHARP[2]及Oriental研究[3]疗效分析也提示BCLC分期较早的患者获益更大。

索拉非尼与传统化疗药物的不良反应不同，以手足皮肤反应、腹泻、皮疹和高血压多见，这与国内文献报道[16-17]基本一致，未出现因不良反应而减药或停药患者。

综上所述，我们认为索拉非尼治疗晚期HCC有较好的疾病控制率及安全性。患者的肝功能储备及体力状况是影响索拉非尼疗效的重要因素。虽然本研究是一个小样本、回顾性研究，但研究中所涉及的影响因素仍值得临床医生关注，为索拉非尼治疗晚期HCC提供了一定的实践依据。

【参考文献】

[1]LOK AS.Dose antiviral therapy prevent recurrence of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative liver resection[J]．JAMA,2012,308(18):1922-1924.

[2]LLOVET JM,RICCI S,MAZZAFERRO V,etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359(4):378-390.

[3]CHENG AL,KANG YK,CHEN Z,etal.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅲ randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol,2009,10(1):25-34.

[4]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(10):929-946.

[5]SIRIVATANAUKSORN Y，TOVIKKAIC.Comparison of staging systems of hepatocellular carcinoma[J].HPB Surg,2011,2011:818217.

[6]WATANABE H，OKADA M，KAJI Y，etal.New response evaluation criteria in solid tumours-revised RECIST guideline (version 1.1)[J].Gan To Kagaku Ryoho,2009,36(13):2495-2501.

[7]皋文君，刘砚燕，袁长蓉.国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统—通用不良反应术语标准4.0版[J].肿瘤，2012,32(2):142-144.

[8]SCHOTT E，EBERT MP，TROJAN J．Treatment of hepatocellular carcinoma with sorafenib-focus on special populations and adverse event management[J]．Z Gastroenterol，2012，50(9)：1018-1027．

[9]赵瑜.索拉菲尼为主的化疗方案治疗晚期原发性肝细胞癌的疗效观察[J].现代实用医学，2015,27(4):475-476,481.

[10] BRUIX J,TAKAYAMA T,MAZZAFERRO V,etal.Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation(STORM):a phase 3,randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol,2015,16(13):1344-1354.

[11] 朱丽君，梁嵘，林燕,等.索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的疗效和影响因素分析[J].中国癌症防治杂志，2015,7(3):213-218.

[12] SANSONNO D，LAULETTA G，RUSSI S，etal.Transarterial chemoembolization plus sorafenib：a sequential therapeutic scheme for HCV-related intermediate-stage hepatocellular carcinoma：a randomized clinical trial[J].Oncologist,2012,17:359-366.

[13] 郑家平，邵国良，罗君，等.索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌安全性和预后因素分析[J].介入放射学杂志，2014,23(3):222-225.

[14] 沈茜,周益龙,邵冰峰，等.索拉非尼对中晚期肝细胞癌患者的影响[J].现代肿瘤医学，2014,22(6):1378-1380.

[15] LENCIONI R，MARRERO J，VENOOK A，etal．Design and rationale for the non-interventional Global Investigation of Therapeutic DEcisions in Hepatocellular Carcinoma and of its Treatment with Sorafenib (GIDEON) study[J]．Int J Clin Pract，2010，64：1034-1041．

[16] 张伟,黄志勇,侯平,等.索拉非尼切除不可切除肝细胞肝癌疗效观察[J].中华普通外科杂志，2013,28(7):519-522.

[17] 余家密,王晓杰,郭增清,等.索拉非尼治疗中晚期肝癌的临床观察[J].肿瘤药学,2014,4(5):341-345.

文章编号：1002-0217(2016)04-0364-04

收稿日期：2015-11-13

作者简介：武宁妮(1981-)，女，主治医师，硕士，(电话)15155306228，(电子信箱)wuningni@126.com；

【文献标识码】【中图号】R 735.7A

Clinical observation on therapeutic effects of sorafenib in advanced hepatocellular cancer

WU Ningni,ZHU Yiping,HE Yang

Department of Medical Oncology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma,and analyze factors affecting the medication.Methods:Complete medical records were retrospectively examined in 28 patients with advanced hepatocellular carcinoma received sorafenib between January 2012 and July 2015.Fisher′s exact test was used to identify variables affecting the response rate and disease control rate(DCR).Results:No complete remission or partial remission was observed in the 28 patients.Stable disease(SD) was found in 16 patients(57.1%),progression disease(PD) in 12(42.9%) and DCR in 57.1%.Median overall survival was 8.41 months(3.2-12.7 months),and median time to progression 6.13 months (1-8.6 months).Most adverse events were in grade 1 or 2,primarily including skin reaction at hands and feet,diarrhea,rash and hypertension.No therapy-related death occurred.Risk factors for DCR were associated with grading by Child-Pugh and classification by Barcelona clinic liver cancer (BCLC),and prognostic factors,overall survival(OS) and TTP were involved in the status as eastern cooperative oncology group(ECOG)as well as grading by Child-Pugh and BCLC staging.Conclusion:Sorafenib shows substantial survival benefit and tolerable toxicity in patients with advanced hepatocellular carcinoma,and positive response to the therapy is associated with earlier BCLC stage,better ECOG performance status and Child-Pugh grading.

【Key words】advanced hepatocellular carcinoma;sorafenib;targeted therapy;prognostic factors

朱益平，男，副主任医师，(电子信箱)aulft@126.com，通信作者.