动脉导管未闭封堵术后严重血小板减少的危险因素及早期诊断

张坡　朱鲜阳　张端珍　王琦光　韩秀敏　盛晓棠　崔春生



·临床研究·

动脉导管未闭封堵术后严重血小板减少的危险因素及早期诊断

张坡朱鲜阳张端珍王琦光韩秀敏盛晓棠崔春生

110016辽宁沈阳，沈阳军区总医院全军心血管病研究所先心病内科

【摘要】目的探讨动脉导管未闭(PDA)介入封堵术后血小板减少的危险因素和早期诊断。方法纳入2011年2月至2015年5月成功行介入封堵术的PDA患者80例，其中男17例(21.2%)，年龄0.6～66.0(17.5±17.1)岁。根据封堵术后血小板计数绝对值分组，血小板计数<100×109/L为严重血小板减少组(14例)，血小板计数≥100×109/L为非严重血小板减少组(66例)，收集患者缺损直径、封堵器直径、体表面积(BSA)等资料，分析血小板减少的危险因素。结果严重血小板减少组患者封堵器直径[18.0(14.0，30.0)mm比12.0(6.0，18.0)mm，P<0.001]、缺损直径[10.0(6.0，18.0)mm比4.0(2.0，9.0)mm，P<0.001]、封堵器直径/BSA[21.0(8.9，43.7)mm/m2比10.7(3.2，32.8)mm/m2，P<0.001]、封堵前肺动脉收缩压[(99.1±21.4)mmHg比(45.2±16.3)mmHg，P<0.001]、封堵后肺动脉收缩压[(51.9±15.8)mmHg比(38.3±18.6)mmHg，P<0.05]显著大于非严重血小板减少组，差异均有统计学意义。严重血小板减少患者封堵术后第2天全部血小板减少，其减少相对值为7.0%～86.0%(45.0±23.0)%，绝对值为36.0×109/L～191.0×109/L[(92.0±66.0)×109/L]，封堵后第3天13例(92.9%)患者封堵术后血小板绝对值减少至100×109/L以下，其减少相对值33.0%～93.0%(66.0±20.0)%，绝对值为16.0×109/L～147.0×109/L[(61.0±39.0)×109/L]。logistic回归分析发现封堵术前血小板计数(OR 1.009，95%CI 1.001～1.018，P<0.05)、封堵器直径(OR 1.257，95%CI 1.069～1.478，P<0.01)为血小板减少的危险因素。结论PDA封堵术后严重血小板减少的危险因素是封堵术前血小板计数和封堵器直径。对封堵器直径超过14 mm的患者，术后第2天复查血液分析，如较术前降低，术后第3天再次复查血液分析，可及时发现严重血小板降低患者，排除低危患者。

【关键词】血小板减少；动脉导管未闭；介入治疗

经导管介入封堵术具有创伤小、住院时间短、疗效可靠等优点，已替代传统外科手术，成为动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)的首选治疗术式[1]。随着介入治疗患者数量日益增多和随访工作的深入，一些以往没有重视的并发症逐渐被认识。严重血小板减少是PDA封堵术的严重并发症[2-3]，其早期诊断和及时处理，对预后至关重要。本文拟阐明介入封堵术对PDA患者血小板数量的影响及严重血小板减少的早期预警方法。

1对象与方法

1.1研究对象

纳入2011年2月至2015年5月在沈阳军区总医院住院，并接受经皮介入封堵术治疗的单纯PDA患者80例。入选标准：符合《儿童常见先天性心脏病介入治疗专家共识》推荐的封堵适应证[1]。排除标准：(1)合并需外科手术的其他畸形。(2)基线血小板计数<10×104/L。(3)有普通肝素或低分子肝素应用史。(4)有抗凝或抗血小板药物用药史。所有入选患者均签署知情同意书。本研究得到伦理委员会批准。

1.2数据收集及定义

术前行血常规、肝肾功能、凝血功能等实验室检查，常规行心电图、胸片和超声心动图检查。患者入院后查血小板计数，1～2 d后行介入封堵治疗，术后第2天行血液分析，第3天对血小板减少患者复查血液分析。血小板减少率(即血小板减少相对值)=(血小板计数的基线值-血小板计数的最低值)/血小板的基线值×100。依据血小板减少率分4类：Ⅰ，血小板未减少或增加；Ⅱ，血小板轻度减少(0<血小板减少率≤10%)；Ⅲ，血小板中度减少(10%<血小板减少率≤50%)；Ⅳ，血小板重度减少(血小板减少率>50%)。本研究根据血小板计数绝对值分组，血小板计数绝对值<100×109/L，定义为严重血小板减少组(14例)，血小板计数绝对值≥100×109/L为非严重血小板减少组(66例)。

1.3统计学分析

2结果

2.1基线资料

本研究共纳入80例患者，其中男17例(21.2%)，年龄0.6～66.0(17.5±17.1)岁，身高65.0～180.0(129.5±30.7)cm，体重6.0～75.0(35.6±20.2)kg，体表面积(body surface area,BSA)0.32～1.91(1.09±0.44)m2，术中肝素用量为80 U/kg。

两组患者年龄、性别、身高、体重、BSA、红细胞计数、白蛋白等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。严重血小板减少组患者封堵器直径[18.0(14.0，30.0)mm比12.0(6.0，18.0)mm，P<0.001]、缺损直径[10.0(6.0，18.0)mm比4.0(2.0，9.0)mm，P<0.001]、封堵器直径/BSA[21.0(8.9，43.7)mm/m2比10.7(3.2，32.8)mm/m2，P<0.001]、封堵前肺动脉收缩压[(99.1±21.4)mmHg比(45.2±16.3)mmHg，P<0.001]、封堵后肺动脉收缩压[(51.9±15.8)mmHg比(38.3±18.6)mmHg，P<0.05]显著大于非严重血小板减少值组，差异均有统计学意义(表1)。14例严重血小板减少组患者术后即刻造影发现少量残余分流，但术后24 h复查心脏超声未见残余分流；66例非严重血小板减少组患者术后即刻造影中6例(9.1%)发现少量残余分流，但术后24 h复查心脏超声未见残余分流。

2.2封堵前后血小板变化

共14例患者封堵术后出现严重血小板减少，封堵术后第2天即出现血小板减少，其减少相对值为7.0%～86.0%(45.0±23.0)%，绝对值为36.0×109/L～191.0×109/L[(92.0±66.0)×109/L]，其中血小板中度减少8例(57.1%)，血小板重度减少5例(35.7%)。有13例(92.9%)患者术后第2天血小板减少率达19.0%以上，7例(50.0%)降至100×109/L以下。封堵后第3天，13例(92.9%)患者血小板绝对值减少至100×109/L以下，其减少相对值33.0%～93.0%(66.0±20.0)%，减少绝对值为16.0×109/L～147.0×109/L[(61.0±39.0)×109/L](表2)。1例患者(表2中2号患者)因在第4天血小板减少至94.0×109/L，第5天又恢复至185.0×109/L，仍归为严重血小板减少。

表1　患者基线资料

注：BSA，体表面积；INR，国际标准化比值；1 mmHg=0.133 kPa

表2　封堵术后严重血小板减少组患者的血小板变化

66例非严重血小板减少患者，封堵术后第2天血小板减少相对值为-61.0%～45.0%(3.0±16.0)%(与严重血小板减少组比，P<0.001)，减少绝对值为-144×109/L～184×109/L(12.0±46.0)×109/L(与严重血小板减少组比，P<0.001)。其中22例(32.5%)患者封堵术后血小板计数未减少或较术前增加。

2.3严重血小板减少患者的危险因素和早期诊断

80例患者中共有35例采用直径大于14 mm的封堵器，14例出现严重血小板减少，若选取直径大于14 mm的封堵器为切点诊断严重血小板减少，其敏感度为100%，特异度为68%，阳性预测值为40%，阴性预测值为100%。若联合封堵器术后第2天复查血液分析，以血小板计数较术前减少10%以上为切点诊断严重血小板减少患者，其敏感度为93%，特异度为67%，阳性预测值为65%，阴性预测值为93%。以血小板计数较术前减少7%以上为切点诊断严重血小板减少患者，其敏感度为100%，特异度为57.0%，阳性预测值为61%，阴性预测值为100%。术后第2天出现重度血小板减少患者，并不一定出现严重血小板减少，尤其是术前血小板绝对值较高的患者。1例术前血小板计数为321.0×109/L，术后第2天减少至137×109/L，减少57.0%，再次复查血小板计数均在130.0×109/L以上，并未出现严重血小板减少。

第3天再次复查血液分析，如血小板计数减少30%以上，需继续密切监测。值得注意的是，有1例患者术后第2天血小板减少率仅为7%，但第3天血小板减少率达57.0%，且呈进行性下降，最低至8.0×109/L(术后第5天)，与术前比降低了95.0%。考虑到严重血小板减少可能引发颅内、消化道及呼吸道威胁生命的大出血，建议对封堵器直径14 mm以上的患者，如术后第2天血小板减少率较术前减少5%以上，术后第3天再次复查血液分析，如血小板减少30%以上，继续监测血小板计数，密切观察病情变化，一旦发现血小板计数小于100×109/L，给予卧床、制动，硝普钠控制血压，并给予激素、丙种球蛋白抑制可能的免疫反应；每天复查血常规，直至血小板计数恢复至100×109/L以上。

采用logistic回归分析对性别、年龄、缺损直径、封堵前血小板计数、封堵器直径等 筛选出封堵后血小板减少的危险因素。分析结果显示，封堵前血小板计数(OR1.009，95%CI1.001～1.018，P<0.05)、封堵器直径(OR1.257，95%CI1.069～1.478，P<0.01)为血小板减少的危险因素(表3)。回归方程为血小板减少=0.009×封堵前血小板计数+0.229×封堵器直径-4.443。

表3　logistic回归分析结果

3讨论

经导管介入封堵术是治疗PDA的一种安全有效的方法，已成为首选治疗方案。经导管封堵PDA的并发症主要有残余分流所致的机械性溶血，封堵器移位、脱落造成肺动脉或体动脉栓塞，感染，股动脉假性动脉瘤，股动、静脉瘘。这些并发症与术者经验和技术水平密切相关，且随操作水平提升，其发生率显著降低[4-7]。近年来，发现部分PDA封堵患者出现严重血小板减少，术后血小板进行性降低，可能低至3×109/L[8]。血小板减少与出血并发症高度相关[9]，病情凶险，及早诊断和治疗，对患者预后至关重要。

本研究发现，严重血小板减少全部发生于大的PDA患者，所用封堵器直径亦较大；封堵术前肺动脉收缩压高，封堵术后即刻肺动脉收缩压亦未立即降至正常；所有患者术后即刻造影均发现有少量残余分流，但术后24 h复查心脏超声未见残余分流。根据本中心经验，封堵器直径越大，术前血小板计数越低，封堵术后发生血小板减少的危险性越大。对于使用封堵器直径大于14 mm的患者，术后第2天复查血液分析，如血小板计数较术前减少5%以上，第3天再次复查血液分析，如降低30%以上，需继续密切监测。本研究发现13例(92.9%，13/14)患者封堵术后第3天出现严重血小板减少。值得注意的是，另有1例患者术后第2天血小板减少仅7.0%，但第3天减少57.0%，且呈进行性下降，最低至8×109/L(术后第5天)，与术前比降低了95.0%。考虑到严重血小板减少可能引发颅内、消化道及呼吸道大出血而威胁生命，建议对封堵器直径14 mm以上的患者，如术后第2天血小板计数较术前减少5%以上，术后第3天再次复查血液分析，减少30%以上的患者，继续监测血小板计数，密切观察病情变化。

有个案报道显示，PDA封堵术后血小板减少，但原因不明[3]。有研究者认为血小板减少与对封堵伞中的涤纶片成分聚酯纤维过敏、大封堵器致血小板机械性损伤和消耗、残余分流致血小板破坏、大量血小板聚集在封堵器内使血液中血小板急剧减少及肺动脉高压有关[7,10-11]。本中心前期临床研究发现，大封堵器致血小板机械损伤和消耗超过血小板再生能力，可能是PDA封堵术后血小板急速减少的主要原因；还发现血小板显著减少的患者，应严密观察血压和有无出血征象；对于血压较高的患者给予降压治疗，使血压维持在120 mmHg以下[8]。若为封堵术后机械溶血所致血红蛋白尿伴发的血小板减少，则给予止血，碳酸氢钠口服碱化尿液，大量补液，监测肾功能[4]。激素可以保护血小板，维护血小板稳定[12]。对于严重血小板减少患者，一般不需补充血小板治疗，3～5 d后患者血小板会逐渐上升至正常。若患者血小板减少的同时出现出血征象，应及时输注血小板，血小板正常后，无需进一步处理[8]。本研究中所有血小板减少的患者均恢复至100×109/L以上，无需行移除封堵器的手术。

PDA介入封堵术后血小板减少的确切原因尚未阐明。本研究结果提示，对使用封堵器直径14 mm以上的PDA患者，术后第2天应常规行血液分析，若血小板减少5%以上，第3天应再次复查血小板计数，及早发现严重血小板减少并处理，可避免产生严重并发症。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.01.006

通信作者：朱鲜阳，Email：xyangz2011@163.com

【中图分类号】R541.1

(收稿日期:2015-10-08)

Risk factors and early diagnosis of severe thrombocytopenia complicating transcatheter occlusion of a patent ductus arteriosus

ZHANG Po, ZHU Xian-yang, ZHANG Duan-zhen, WANG Qi-guang, HAN Xiu-min, SHENG Xiao-tang, CUI Chun-sheng.

DepartmentofCongenitalHeartDisease,GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion,Shenyang110016,ChinaCorrespondingauthor:ZHUXian-yang,Email:xyangz2011@163.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors and early diagnosis of the severe thrombocytopenia complicating transcatheter ccclusion of patent ductus arteriosus (PDA). MethodsBetween February, 2011 and May, 2015, 80 patients with patent ductus arteriosus underwent percutaneous intervention occlusion were studied. ResultsAverage age were (17.5±17.1) years, 63 were females (78.8%), mean weight were (35.6±20.2)kg (from 6.0 to 75.0 kg), mean body surface area (BSA) were (1.09±0.44) m2 (from 0.32 to 1.91 m2). A bolus of heparin calcium (80 U/kg) was administered by intravenous injection. The mean diameters of patent ductus arteriosus were 4 mm (from 2 to 18 mm), and the mean diameters of occluders were 12 mm (from 6 to 30 mm). 14 patients were found to have severe thrombocytopenia (PLT count<100×109/L). The reduction rate of platelet in 12 of 14 patients was more than 19%. The diameters of all occluders were equal to or more than 14 mm, the mean diameters of patent ductus arteriosus were 10 mm (from 6 to 18 mm) and the mean diameters of occluders were 18 mm (from 14 to 30 mm). All the 14 patients started to present progressive decrease in PLT count since the second day post procedure. Taking the selected occluder diameter greater than 14 mm as cut-off points in diagnosis of severe thrombocytopenia, the sensitivity was 100%, specificity was 68%, the positive predictive value was 40%, and the negative predictive value was 100%. Combined with the postprocedural second day complete blood count analysis and the platelet count decreased by 10% as cut-off points in diagnosis of severe thrombocytopenia patients, the sensitivity was 93%, specificity was 67%, the positive predictive value was 65%, the negative predictive value was 93%. If taking the platelet count decreased by 7% on second day as cut-off points in diagnosis of severe thrombocytopenia patients, the sensitivity was 100%, specificity was 57%, the positive predictive value was 61%, the negative predictive value was 100%. Logistic regression analysis discovered that risk factors of severe thrombocytopenia after PDA are procedural platelet count and occluder diameter. ConclusionsThe risk factors of severe thrombocytopenia complicating transcatheter ccclusion of patent ductus arteriosus were the procedural reduction of platelet count and big occluder diameter. Patients with PDA who were inplanted with occluders equal to or bigger than 14 mm should retest the numbers of platelet on the second day after procedure and retest on third day if the numbers reduce on the second day, which may help in the prediction of severe thrombocytopenia.

【Key words】Thrombocytopenia;Patent dutus arteriosus;Interventional therapy