不同负荷剂量氯吡格雷对冠心病患者临床疗效与安全性的Meta分析①

罗时旋，张艳秋，李　莉，武静茹，滕　杨

(1.佳木斯大学附属第二医院药剂科，黑龙江 佳木斯154002；2.佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154007)



不同负荷剂量氯吡格雷对冠心病患者临床疗效与安全性的Meta分析①

罗时旋1，张艳秋1，李莉1，武静茹1，滕杨2

(1.佳木斯大学附属第二医院药剂科，黑龙江 佳木斯154002；2.佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154007)

摘要：目的：应用Meta分析评价600mg及300mg不同负荷剂量氯吡格雷对PCI术后患者的临床疗效与安全性。方法：计算机检索英文和中文二种语言数据库，由2名研究人员对纳入文献提取信息，应用RevMan4.3软件进行Meta分析。结果：最终纳入21篇文献，包括23个临床随机对照试验，共随访患者3027例，Meta分析结果显示，与300mg负荷剂量组比较，600mg负荷剂量组患者服用氯吡格雷可明显降低不良心血管事件发生率(P<0.01)，对植入支架后血栓事件和出血事件的比较无统计学意义(P>0.05)。结论：服用氯吡格雷600mg负荷剂量比300mg负荷剂量可明显减少不良心血管事件的发生。

关键词：氯吡格雷；负荷剂量；meta-analysis

心血管疾病是危害人类健康的重要原因，其中冠心病(CHD)是心血管病的常见病、多发病。氯吡格雷(clopidogrel)是一种新型抗血小板聚集的噻吩并吡啶类衍生物，本身并没有生物活性，是无药效作用的前体药物，口服后在细胞色素P450酶(主要为CYP2C19)介导下产生有活性的物质[1]，能减少冠心病患者尤其是PCI术后患者不良心血管事件(MACE)的发生，临床上常用于ACS患者，目前因其治疗作用显著而副作用小而广泛应用于治疗冠心病和行PCI术患者[2]，但对其负荷剂量的应用仍存在争议。

1方法

1.1文献检索

检索时间：从1998-01～2015-01国内外公开发表的关于氯吡格雷治疗冠心病的相关期刊、学术论文等。计算机检索英文和中文二种语言数据库，英文数据库包括PubMed、HighWire、Medline、Embase；中文数据库包括中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库。英文检索词包括"Clopidogrel、Dose、Meta、CHD、PCI、ACS、AMI"；中文检索词包括"氯吡格雷、剂量、冠心病、急性冠状动脉综合症、急性心肌梗死、经皮冠状动脉介入、Meta分析、系统评价、 荟萃分析"。并追溯纳入研究的相关参考文献，确保信息覆盖全面。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

①纳入研究的患者依据诊断标准确诊为冠心病。②入选患者为接受PCI术的男女性别均可。③氯吡格雷术前负荷剂量为600mg和300mg。④研究结果按不同负荷剂量分组，且组间基线资料相同且记录完整。

1.2.2排除标准

①综述性研究，无临床试验结果文献。②诊断标准不一致、分组不明确及样本量太小，无法统计结果。③数据不完整，且作者无法提供源始数据的文献。

1.3结局指标

不良心血管事件(MACE)包括死亡、重运重建、再次入院、脑卒中、心肌梗死、心绞痛；支架植入后血栓事件(ST)为经皮冠状动脉介入术后支架部位再次栓塞；出血事件(BE)包括严重出血和轻微出血。

1.4数据资料整理

首先由2名研究者独立完成初步筛选工作，排除了重复和不符合纳入标准的文献，然后对符合纳入标准的文献进行资料整理、记录。最后，由研究者交叉核对整理资料，如有分歧，通过互相讨论或找第三方进行解决处理。

1.5统计学方法

采用Cochrane网协作RevMan 4.3软件对提取资料作统计分析，并绘制完成相关图表。Meta 分析的方法采用 I2检验进行异质性分析，其检验水准设为 50%，即当I2<50% 时，认为各研究结果之间无显著异质性。采用Q检验进行模型分析，如Q检验P值<0.1， 采用随机效应模型合并数据；如 Q 检验P值>0.1，采用固定效应模型合并数据。统计学意义，若①P<0.05，多个研究的合并统计量有统计学意义；②P>0.05，多个研究的合并统计量无统计学意义。计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)，以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。

2结果

2.1文献整理结果

根据1.2所述的方法标准，对检索到文献进行整理，最终纳入若干符合标准的文献，受试者共3027例(600mg组/300mg组为1546例/1481例)，包括23个临床随机对照试验，其中英文文献5篇、中文文献16篇。对入选21篇文献进行分析，总结纳入研究基本特征。负荷剂量对心血管事件的影响研究为其中20篇文献；对支架植入后血栓事件的影响研究为其中3篇文献；对出血事件的影响研究为其中17篇文献。

2.2Meta分析

2.2.1不同负荷剂量对不良心血管事件的影响

纳入研究受试者2946例，其中不良心血管事件例数437例。异质性分析I2=24.2%其结果小于50%，表明各研究间不存在显著异质性，Q检验P=0.16，其结果大于0.1，故采用固定效应模型进行分析。合并效应值RR=0.51，95%CI[0.43，0.61]，其差异有统计学意义(P<0.01)，见图1。说明与300mg负荷剂量组比，600mg负荷剂量组患者服用氯吡格雷可明显降低不良心血管事件发生率。

图1　600mg与300mg负荷剂量对心血管事件的影响(ST事件人数n，总人数N)

图2600mg与300mg负荷剂量对支架植入后血栓事件的影响

图3　600mg与300mg负荷剂量对出血事件的影响

2.2.2不同负荷剂量对支架植入后血栓事件的影响

对符合纳入标准的数据进行分析，受试者801例，其中支架植入后血栓事件例数30例。异质性分析I2=0%<50%，各研究间不存在显著异质性，Q检验(P=0.52>0.1)，故采用固定效应模型进行分析。合并效应值RR=0.53，95%CI[0.26，1.07]，其差异无统计学意义(P=0.08>0.05)，见图2。说明600mg负荷剂量组与300mg负荷剂量组患者服用氯吡格雷对植入支架后再次发生血栓事件的比较无统计学意义。

2.2.3不同负荷剂量对出血事件的影响

对符合纳入标准的数据进行分析，受试者2196例，其中出血事件例数252例。异质性分析I2=5.2%<50%，各研究间不存在显著异质性，Q检验(P=0.39>0.1)，故采用固定效应模型进行分析。合并效应值RR=1.13，95%CI[0.92，1.40]，其差异无统计学意义(P=0.24>0.05)，见图3。说明600mg负荷剂量组与300mg负荷剂量组患者服用氯吡格雷对出血事件的比较无统计学意义。

3讨论

Meta分析因可以从定性和定量等多角度综合分析多个研究结果，得出更为科学、合理和可信的结论，成为了临床医学研究界获取、评价和应用最佳证据的重要手段之一[3]。Meta分析在临床科研中的应用十分广泛，尤其是在心血管疾病药物防治研究方面应用较多，此分析方法正在成为医学科研管理的重要方法，有助于临床医生对文献进行再解析、判断与评定，从而在有限的时间内获取更多所需的信息[4]。

本文将CHD病人分为二组，分别为600mg氯吡格雷负荷剂量组、300mg氯吡格雷负荷剂量组，应用RevMan 4.3软件对不良心血管事件、ST及出血三个方面进行分析，应用异质性检验、Q检验作为评价手段。本研究入选文献数量较少、受试者数量有限、基本情况也参差不齐，随访终点事件和各指标的定义模糊。本文应用电子检索数据库法，有可能遗漏部分符合纳入标准的文献。漏斗图各项研究效应的点呈不对称的倒漏斗型分布，说明存在发表偏倚。Meta分析虽然有其科学可信的一面，但也受许多因素包括入选文献的数量、总样本量的大小、发表的偏倚以及分析方法自身的缺陷等的影响[5]。由于Meta分析属于描述性的再分析，并基于上述的缺陷使本研究存在局限性，使用时应客观地看待分析的结果。另外，不同患者的基因分型、联合用药及药物间的相互作用等因素没有进行分类研究。因此，尚需扩大样本量，进一步证实本研究结果的可靠性。综上所述，本研究组间不同负荷剂量氯吡格雷对不良心血管事件有统计学意义，对支架植入后血栓事件及出血事件无统计学意义，但尚需更多的临床研究支持。

参考文献:

[1]Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite[J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38(1):92-99

[2]郭丽敏,崔炜.氯吡格雷抵抗的发生率及其影响因素[J]. 心血管病学进展, 2005, 26(2):120-123

[3]仇晓春. Meta分析在医学科研中应用的文献计量学研究[J]. 医学研究生学报, 2014, 27(7): 733-736

[4]但汉雷,白杨,张亚历,等. Meta分析方法及其医学科研价值与评价[J]. 中华医学科研管理杂志,2003,16(1):12-15

[5]黄叶,杨拯,田芸,等.小针刀治疗腰椎间盘突出症的系统评价[J]. 时珍国医国药, 2010, 21(9):2420-2421

基金项目：①佳木斯大学校级青年基金项目，编号：Sq2013-030。

作者简介：罗时旋(1981～)女，黑龙江绥棱人，硕士，主管药师。 通讯作者：滕杨(1982～)女，黑龙江五常人，硕士，讲师。E-mail：tengyang19820405@163.com。

中图分类号：R541.4

文献标识码：B

文章编号：1008-0104(2016)03-0034-03

(收稿日期：2015-09-12)

A meta-analysis on the clinical efficacy and safety of different loading dose clopidogrel in patients with coronary heart disease

LUOShi-xuan1,ZHANGYan-qiu1,LILi1,WUJing-ru1,TENGYang2

(1.Phamarceutical Department, the Second Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002,China; 2. School of Pharmacy, Jiamusi University, Jiamusi 154007,China)

Abstract:Objective: Meta-analysis was used to evaluate the clinical efficacy and safety of 600mg loading dose clopidogrel on percutaneous coronary intervention (PCI) compared with 300 mg loading dose. Methods: Authors searched database in English and Chinese language. 2 researcher extracted the inclusive articles. Statistic analysis was performed by using RevMan 4.3 software. Results: 21 articles including 23 randomized controlled trials were collected finally, which enrolled 3027 consecutive patients. Meta-analysis showed that compared with the group of 300mg, the group of 600mg loading dose clopidogrel reduced adverse coronary events significantly (P<0.01). Rates of stent thrombosis (ST) and bleeding events were no significant differences among patients treated with different loading dose of clopidogrel (P>0.05). Conclusion: Clopidogrel of 600mg loading dose can significantly reduce the happens of major adverse coronary events than 300mg.

Key words:clopidogrel; loading dose; meta-analysis