CYP2C19和阿司匹林药物基因分型指导PCI术后急性心肌梗死1例

唐静宜　刘剑敏　张耕

[摘要] 1例63岁女性患者，2013年因冠状动脉粥样硬化性心脏病行经皮冠状动脉介入术（PCI），术后规律服用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板药物，发生急性心肌梗死。临床药师建议检测其服用的抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林相关基因，根据基因分型结果，建议将氯吡格换成替格瑞洛，阿司匹林用法用量不变。调整给药方案持续治疗6 d后，患者病情好转给予出院。后期随访4个月内患者各项指标在正常范围内，生活质量明显改善。病例提示医药工作者对于PCI术后患者抗血小板药物的选择需要考虑基因型差异，为临床药师如何利用基因检测技术为患者制订个体化给药方案提供参考。

[关键词] 经皮冠状动脉介入术；氯吡格雷；阿司匹林；基因分型

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）10（b）-0175-03

[Abstract] One 63-year-old female patient accepted percutaneous coronary intervention （PCI） due to coronary atherosclerotic heart disease in 2013. After regular use of Aspirin and Clopidogrel as dual antiplatelet drugs， the acute myocardial infarction still occurred. Clinical pharmacists recommended to test antiplatelet drugs-related genes of Clopidogrel and Aspirin. According to the results of genotyping， clinical pharmacists recommended to replace Clopidogrel to Ticagrelor but Aspirin dosage unchanged. After adjusting the dosing regimen， 6 days of continuous treatment， the patients condition improved to give discharge. During late follow-up within four months， the indicators of the patient were within the normal range and her quality life has improved significantly. This case prompts medical workers that genotypic differences need to be considered when selecting antiplatelet drugs for PCI patients and reminds clinical pharmacists how to use genetic testing to develop individualized dosing regimen for patients.

[Key words] Percutaneous coronary intervention； Clopidogrel； Aspirin； Genotyping

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称“冠心病”）是当今世界威胁人类健康最重要的心血管疾病之一，其主要病理生理机制是冠状动脉粥样硬化狭窄或阻塞所致的心肌缺血坏死[1]。目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）通过心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，重建血管，改善心肌血流灌注，成为治疗冠心病的重要手段。患者PCI术后常规推荐阿司匹林合用氯吡格雷双联抗血小板，但临床资料显示PCI术后患者对这两种药物的反应存在一定个体差异，5%～30%的患者因药物代谢酶和作用靶点基因多态性产生阿司匹林抵抗和/或氯吡格雷抵抗而发生不良心血管事件[2-3]。本文回顾1例PCI术后仍发生急性心肌梗死患者，通过检测氯吡格雷和阿司匹林药物相关基因进行个体化给药方案，提示临床对于PCI术后患者长期应用抗血小板药物时需考虑基因型差异，尽量优化抗血小板药物治疗，减少心血管复发风险和出血事件。

1 病例资料

患者，女，63岁，2016年3月19日因突发胸闷2 h，持续不能缓解，以“冠状动脉粥样硬化性心脏病”收入武汉市第一医院（以下简称“我院”）心血管内科。患者既往有高血压病史8年，血压高达160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），慢性肾盂肾炎病史20年，哮喘、胃炎病史。否认糖尿病、心脏病等慢性疾病病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认食物药物及其他过敏史。2013年因右冠后降支闭塞在我院行经皮冠状动脉支架植入手术（PCI），术后规律服用氯吡格雷（75 mg po，qd）和阿司匹林（0.1 g po，qd）抗血小板。

入院查体：体温36.5℃，脉搏62次/min，呼吸19次/min，血压110/70 mmHg，双肺呼吸音清，心率整齐。心电图检查：窦性心律，平均心率49次/min，频发房性早搏，面向梗死部位ST-T段抬高，并有异常Q波。实验室检查：白细胞10.32×109/L，红细胞3.74×1012/L，红细胞体积分布宽度SD 49.0 fL，中性粒细胞绝对值7.13×109/L，高敏肌钙蛋白I为0.067 μg/L，血栓弹力图血凝块形成时间K值0.90 min，描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角α值74.6°，最大血凝块强度MAadp 61.00 mm，血小板抑制率ADP%为10.80%，花生四烯酸诱导的血小板抑制率AA%为17.6%，尿酸377 μmol/L，其余实验室检查未见明显异常。入院诊断：急性心肌梗死，PCI术后，高血压，慢性胃炎。

2 治疗经过及临床药师干预

患者突发胸闷2 h，持续不能缓解，无胸痛、心慌，无恶心、呕吐，无头昏、头痛等不适，自服药物（具体不详）治疗后，症状无明显缓解，后出现胸痛，为左侧胸部，以闷痛为主，无放射痛，伴有咽喉部紧缩感，以“冠状动脉粥样硬化心脏病”入院。患者于2013年因右冠后降支闭塞在我院心血管内科接受PCI术，于后降支远段病变处植入2.5 mm×18 mm乐普支架。术后给予单硝酸异山梨酯缓释片（30 mg po，bid）扩管改善循环，盐酸曲美他嗪片（20 mg po，tid）保护心肌细胞，阿托伐他汀钙片（10 mg po，qn）调血脂，泮托拉唑钠肠溶胶囊（40 mg po，qd）抑制胃酸分泌，规律服用氯吡格雷（75 mg po，qd）和阿司匹林（0.1 g po，qd）抗血小板治疗。根据患者病情和用药方案特点，氯吡格雷和阿司匹林的疗效与其相关药物代谢酶和作用靶点相关，考虑到该患者PCI术后长期规律服用常规剂量氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗，仍发生急性心肌梗死，可能与药物代谢酶活性个体差异导致抗血小板治疗不充分有关，临床药师建议患者检测氯吡格雷CYP2C19基因和阿司匹林药物相关基因，医嘱采纳。氯吡格雷CYP2C19基因检测结果：该患者CYP2C19*2 （636 GG），CYP2C19*2 （681 AA），基因型为CYP2C19*2/*2突变纯合型，代谢型慢，表现为氯吡格雷抵抗。阿司匹林基因检测结果：血小板膜糖蛋白GP Ⅲa PlA2（T﹥C）基因TT型，血小板内皮素受体1，PEAR1（G﹥A）基因GG型。从药物基因组学分析，GP Ⅲa PlA2（T>C）基因突变型患者，行支架术后，其亚急性血栓事件发生率显著高于TT型，且需要更高剂量阿司匹林才能达到抗凝效果[4-5]；PEAR1（G>A）基因GG型患者对阿司匹林抗血小板应答好，但AA/AG基因型，用阿司匹林（或结合氯吡格雷）的PCI患者，心肌梗死发生率高[6]；患者氯吡格雷基因型CYP2C19*2/*2，酶活性低，常规剂量氯吡格雷体内活性代谢产物生成减少，对血小板抑制作用下降，临床药师建议将氯吡格雷更换为不经CYP2C19酶代谢的新型抗血小板药物替格瑞洛（90 mg po，bid）[7]；患者阿司匹林基因型为野生纯合型，对阿司匹林应答较好，心肌梗死发生率低，PCI术后亚急性血栓性风险低，故阿司匹林用法用量不变。医嘱采纳，调整抗血小板治疗方案为阿司匹林（0.1 g po，qd）和替格瑞洛（90 mg po，bid），并关注患者用药后消化道不适症状及出血表现。持续治疗6 d后，患者病情好转给予出院。后期随访4个月内患者各项指标在正常范围内，生活质量明显改善。

3 讨论

3.1 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷个体化用药

氯吡格雷联合阿司匹林用于急性冠脉综合征（ACS）及PCI术后患者的双重抗血小板治疗[8]。氯吡格雷是一种前药，经肝脏细胞色素P450酶系代谢生成活性代谢产物而发挥抗血小板效应。CYP2C19基因多态性是影响氯吡格雷抗血小板效应个体差异的重要因素[9]。2010年美国食品药品监督管理局（FDA）已对氯吡格雷的使用发出“黑框警告”，提醒使用氯吡格雷后心血管不良事件的发生与CYP2C19等位基因功能缺失有关。东方人群中75%～85%的氯吡格雷慢代谢型由CYP2C19*2所致，20%～25%由CYP2C19*3所致[7]。FDA和美国心脏病学会建议CYP2C19慢代谢基因型患者考虑改变治疗方案：CYP2C19*1/*1基因型个体可常规使用氯吡格雷；携带单个CYP2C19*2或*3等位基因突变个体对氯吡格雷疗效降低，建议加大氯吡格雷剂量或换药；CYP2C19*2或*3突变型纯合子个体应用氯吡格雷效果差，建议换用普拉格雷或替格瑞洛。替格瑞洛[10]是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，发挥抗血小板作用不受细胞色素P450酶系影响。有研究选择急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者8430例，结果显示替格瑞洛较氯吡格雷降低心血管事件复合终点风险（9.3%比11.0%，P=0.020），改善ACS患者预后[11]。2016年《替格瑞洛临床应用中国专家共识》[12]将替格瑞洛作为PCI、STEMI的推荐药物，建议STEMI患者尽早使用替格瑞洛，并与阿司匹林联用至少12个月。患者CYP2C19基因型为*2/*2慢代谢型，肝药酶活性降低，不能有效地将氯吡格雷转换成活性代谢物，术后发生血栓的风险高。医嘱采纳临床药师建议，换用替格瑞洛（90 mg po，bid）。

3.2 基因多态性与阿司匹林个体化用药

阿司匹林主要与血小板内环氧物合酶发生不可逆乙酰化反应，抑制花生四烯酸生成，减少血栓素A2生成，抑制血小板聚集。然而阿司匹林并不适合所有血栓患者。服用常规剂量阿司匹林治疗心脑血管或伴有心血管高危患者中仍有25%～40%出现治疗失败[13]。与阿司匹林抵抗相关的基因目前研究最多的主要是血小板膜糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa和血小板内皮素受体1（platelet endothelial aggregation receptor-1，PEAR1）基因多态性。血小板膜糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa是一种血小板表面整合素，与纤维蛋白原及血管性血友病因子vWF结合促进血小板之间交叉连接，促进血小板聚集。GP Ⅱb/Ⅲa基因突变型人群较未突变型发生阿司匹林抵抗的风险显著升高，血栓事件风险增加[14]。临床研究发现，PEAR1的A等位基因能够影响减少血小板聚集和血小板活化增加，影响双重抗血小板效果[15]。PCI术后患者PEAR1等位基因突变型（GT和TT型）心血管不良事件的发生风险是野生纯合型（GG型）的2.03倍（P=0.048）[3]。中国人群PEAR1遗传多态性可能参与二磷酸腺苷诱导的血小板过程，PEAR1基因变异被推荐作为预测心血管风险的独立因子[16]。本文患者阿司匹林三位点基因检测结果显示其基因型为野生纯合型，未发生突变，对阿司匹林应答，故维持原阿司匹林治疗方案不变。

由于部分患者PCI术后还会再发生冠状动脉狭窄[17]等不良心血管事件，如何维持PCI术后患者理想的抗血小板治疗仍是困扰临床医生和药师的难题。造成术后再狭窄的因素十分复杂，除了上述分析氯吡格雷、阿司匹林药物基因型外，还应结合实际充分考虑冠脉病变、手术相关因素、高血压、血脂、糖尿病、吸烟等其他相关因素[18]。本文患者目前的血压血脂等指标控制良好，从个体化用药角度，提示PCI术后常规剂量的抗血小板给药方案并不适合所有患者，对于疗效不佳甚至出现抵抗的人群有必要进行相关的药物代谢酶和作用靶点基因检测，评估用药风险，优化PCI术后抗血小板治疗方案，尽可能降低患者用药不良反应，提高药物治疗效果，值得临床参考。

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（收稿日期：2016-07-11 本文编辑：程 铭）