CLIPPERS综合征1例报告并文献复习

王金涛隋世华董丽华辛华郑加平刘庆王珊珊

·病例报告·

CLIPPERS综合征1例报告并文献复习

王金涛*隋世华*董丽华*辛华*郑加平*刘庆*王珊珊*

CLIPPERS综合征 核磁共振成像 类固醇激素

CLIPPERS综合征，即类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids），是一种主要累及脑桥的罕见的中枢神经系统炎性疾病［1］。该综合征由PITTOCK等［1］于2010年首次报告，之后报告陆续增多，截止2013年国外总共报道56例［2］，目前国内仅报道3例［3-5］。我们报告一例CLIPPERS综合征临床、影像及治疗情况，并结合文献分析其临床及影像学特征，以提高对该病的认识。

1　临床资料

1.1发病情况 患者男，18岁，主因“头晕、行走不稳7 d”于2015年5月20日收住院。患者于入院前7 d无明显诱因出现头晕、行走不稳，头晕呈持续性，与体位变化无关，无视物旋转，无恶心呕吐，无饮水呛咳及吞咽困难，无言语不清，无肢体麻木无力，无发热，无复视及视物缺损，无眼球疼痛及流泪，无耳鸣耳聋，无口腔溃疡及生殖器溃疡，无大小便异常，体重无明显减轻。发病前无上呼吸道感染、腹泻及疫苗接种史。既往有癫痫病史6年，具体癫痫病因不详，曾行“癫痫病灶切除手术”治疗，并长期口服左乙拉西坦、拉莫三嗪等抗癫痫药物，患者未再出现癫痫症状。既往无吸烟饮酒史，无毒物接触史，无家族遗传病史及类似疾病。

1.2体格检查 神志清，言语流利，高级智能活动正常，眼球活动自如，未见眼震，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，鼻唇沟对称，悬雍垂居中，双侧软腭上提有力，咽反射正常，伸舌居中，四肢肌力5级，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，Romberg's征（+），深浅感觉检查无异常，腱反射（++），双侧Babinski's征（+），颈软无抵抗。

1.3辅助检查 化验血常规、肝肾功、风湿三项、甲功、ENA谱、抗dsDNA抗体、SS-A抗体、SS-B抗体、肌酶、乙肝抗原、梅毒螺旋体抗体、HIV抗体、尿有机酸、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等无异常。脑脊液常规无异常；脑脊液生化：蛋白3g/L（0.12～0.6 g/L），氯定量132 mmol/L（120～120 mmol/L），葡萄糖2.55 mmol/L（2.5～4.5 mmol/L）；脑脊液免疫球蛋白G543mg/L（0～34 mg/L）；脑脊液未发现抗酸杆菌及真菌；脑脊液未见寡克隆区带。视觉诱发电位及脑干听觉诱发电位未见明显异常。2015年5 月20日头颅MRI示脑干异常信号，右侧额颞部术后，MRA未见明显异常（图1AB）。2015年5月21日头颅增强MRI示桥脑“胡椒粉样”斑点状、曲线状异常信号（图1CD）。

1.4治疗结果 自2015年5月21日起给予甲强龙冲击治疗（500 mg×3 d，250 mg×3 d，120 mg×3 d），之后改口服泼尼松60 mg治疗；免疫球蛋白20 g×5 d；为对抗激素副作用，给予泮托拉唑、葡萄糖酸钙、氯化钾等药物治疗。住院治疗13 d，患者病情较前明显好转，未诉头晕，无行走不稳，无肢体无力，神经系统查体未见明显异常。复查头颅平扫及增强MRI（2015年6月1日）示脑干、小脑异常强化影较前明显减轻（图2）。出院后对患者进行了跟踪随访，并将泼尼松逐渐减量，从口服泼尼松60 mg开始，每10 d减5 mg至逐渐停掉泼尼松治疗，患者未出现新的病情变化。2015年10月15日再次复查颅脑MRI未见明显异常（图3）。

2　讨论

CLIPPERS综合征发病年龄分布在13～86岁，男女均可受累，男性患者稍多于女性患者［2］。临床表现为特征性的共济失调、构音障碍、面部感觉异常、复视等脑干、小脑及颅神经受累的症状，也可出现认知功能障碍，长传导束及脊髓损伤等症状，通常无假性脑膜炎、意识水平改变、发热、盗汗、体重下降、关节炎、葡萄膜炎、口腔及生殖器溃疡等全身症状［6-7］。患者一般亚急性起病，症状可持续数周，如果未给予特殊治疗，可出现复发缓解的病程。我们报道的这例患者因出现脑干、小脑症状，排除其他可能疾病，根据临床特点及典型的影像学特点考虑CLIPPERS综合征，但该患者既往有癫痫病史，行手术切除癫痫病灶及口服抗癫痫药物治疗后，癫痫发作控制。既往尚无CLIPPERS综合征出现癫痫症状的报道，故CIPPERS综合征与癫痫发作的关系有待进一步研究。

CLIPPERS综合征特征性影像学表现为治疗前行头颅强化MRI可见脑桥血管周围“胡椒粉样”斑点状、曲线状强化病灶，部分患者病灶分布于中脑、小脑及丘脑。强化病灶以脑桥为中心，可累及多个相邻区域。部分患者可累及颈胸髓及幕上结构如内囊、基底节、胼胝体、大脑白质等［7-9］。通常没有占位效应及血管源性水肿表现，但有一些病例在复发时可出现脑桥、小脑中脚肿胀表现［10］。MRA和DSA的颅内血管及颈部血管没有特异性表现，尤其不会出现血管性疾病的异常改变。在疾病的进展过程中可出现脑桥、小脑、脊髓及大脑的萎缩，合并认知功能障碍的患者尤其会出现大脑萎缩的表现［11］。CLIPPERS综合征患者的脑脊液常规检查可以无异常或出现轻度蛋白及细胞数增高［1］，部分患者脑脊液可暂时性出现寡克隆区带，寡克隆带非持续性出现也可出现于神经结节病、ADEM、干燥综合征等疾病中［2］。

图1患者治疗前头颅MRI影像学特征 A、B分别为治疗前T2、FLAIR相MRI表现（2015年5月20日），C、D分别为矢状位及轴位强化MRI表现（2015年5月21日）。A图及B图可见累及整个脑桥高信号，组织肿胀明显。C、D图可见脑桥“胡椒粉样”强化病灶。（箭头所示）

图2患者治疗后头颅MRI影像学特征　E～H分别为治疗后T2、FLAIR、矢状位及轴位强化MRI表现（2015年6月1日）。E、F图示脑桥高信号明显减轻，组织肿胀亦减轻。G、H图示脑桥强化病灶明显减轻。（箭头所示）

图3患者出院后再次复查颅脑MRI影像学特征 I～K分别为T2、FLAIR及T1相MRI表现（2015年10月15日）

神经病理学检查及活检可发现白质内血管周围性炎症，以CD3+和（或）CD4+T淋巴细胞浸润为主，可合并CD68+组织细胞浸润，小动脉或小静脉周围均可受累；可伴有脑实质性炎性浸润；无血管炎、结节病、组织细胞增多症、淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、多发性硬化等疾病的特征性病理改变。此外，病理学检查还可见神经轴索损伤［1］。CLIPPERS综合征血管周围性炎症的病理基础决定了其特征性强化表现的影像学特点。

需要与CLIPPERS综合征鉴别的疾病很多，有多发性硬化、临床孤立综合征、中枢神经系统淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、神经结节病、神经白塞氏病、干燥综合症等疾病。本例患者发病前无发热、腹泻及疫苗接种等病史，脑脊常规白细胞不高，病毒筛查无异常，且对类固醇激素治疗敏感，可排除中枢神经系统感染性疾病。本例患者颅脑MRI未见脑室旁多发斑片状脱髓鞘病灶，视觉诱发电位及听觉诱发电位未见明显异常，脑脊液亦无寡克隆区带等脱髓鞘疾病表现，临床上无复发缓解的病程，且脱髓鞘疾病颅脑增强MRI多为结节状或环形强化，故不符合多发性硬化或临床孤立综合症的临床表现。中枢神经系统系统淋巴瘤虽然对激素敏感，但停用激素后可迅速恶化，生存周期极少超过5年，且增强MRI多为团块状、结节状或环形强化，有明显占位效应，本例患者已随访半年余，无复发及加重情况，故不考虑中枢神经系统淋巴瘤可能。淋巴瘤样肉芽肿老年发病相对多见，多有肺部结节病变及皮肤红斑等多系统损伤病变，且预后差，多在发病后2年内死亡，故本例患者表现不符。本例患者MRA检查未见脑血管多发狭窄及串珠样改变，血液免疫学检查未见明显异常，可排除中枢神经系统血管炎可能。神经结节病多累及垂体、下丘脑及脑膜，胸部CT可见结节影，且无脑桥“胡椒粉样”斑点状强化病灶，故该患者可排除。神经白塞病虽可累及脑干，但多有口腔溃疡、眼葡萄膜炎、生殖器溃疡等多系统受损的体征，也较容易鉴别。干燥综合征也可累及中枢神经系统，但干燥综合征为累及多个脏器和系统的慢性炎症性自身免疫性疾病，临床上可出现除外分泌腺受损引起口干、眼干外，还可出现胃肠道、肺脏、血液系统等多个脏器受损的体征，本例患者无其他脏器损伤的证据，且SS-A抗体、SS-B抗体及ds-DNA抗体阴性亦不支持干燥综合征的诊断。

目前CLIPPERS综合征尚无统一诊断标准，临床诊断主要符合以下几条：①亚急性、渐进性脑干、小脑受损的症状，如共济失调、构音障碍、复视、面部感觉异常等；②颅脑MRI可见累及脑干、小脑典型的“胡椒粉样”斑点状、曲线状强化病灶；③脑组织活检可见血管周围明显的T淋巴细胞浸润性炎症反应；④对类固醇激素异常敏感；⑤排除其他可能的疾病。需要注意的是，脑组织活检并不是诊断CLIPPERS综合征的必须条件［1］。本例患者虽未行脑组织病理活检，但均符合其他诊断条件，故最终诊断CLIPPERS综合征。

CLIPPERS综合征早期应用大剂量激素治疗效果显著，会很快出现临床症状和影像学的显著改善，且需要长期的激素维持防止病情复发［1］。有研究表明静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可能无效［12］，由于本例患者入院时考虑自身免疫性疾病如脱髓鞘疾病不能除外，故给予甲强龙联合IVIG治疗，经上述治疗后症状显著缓解，IVIG治疗有无效果尚需进一步研究。短期的糖皮质激素治疗可能会引起疾病的复发，长期的免疫抑制剂治疗可以有效的缓解复发，但需要注意其伴随的严重副作用［13］。BOON等［14］报告1例应用羟化氯喹治疗CLIPERS综合征的患者，不但能够迅速缓解病情，而且能够有效预防复发且副作用较小，故认为羟化氯喹可以作为治疗CLIPPERS综合征的一种方法，本例患者由于个人原因未应用此药物治疗。MÉLÉ N等［15］认为CLIPPERS由TH17调节的自身免疫性疾病，利福平可抑制NF-kB途径，而NF-kB可促进Th17分化及功能，他们报道一例给予利福平、异烟肼等抗结核药物后症状缓解的患者，故认为抗结核治疗可能对CLIPPERS综合征有效。

目前，CLIPPERS综合征病因及发病机制仍不清楚，也缺乏特异性的生物标志物，考虑免疫抑制治疗有效，可能为一种自身免疫性疾病。随着国内外对该病的报道逐渐增多，相信对该病的认识会越来越深，我们也会长期随访该患者并观察患者病情复发及长期预后情况。

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［15］MÉLÉ N，GUIRAUD V，LABAUGE P，et al.Effective antituberculous therapy in a patient with CLIPPERS：New insights into CLIPPERSpathogenesis［J］.NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm，2014，24，1（1）：e6.

（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.013
*山东省日照市人民医院神经内科（日照276800）

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2015-07-21）