新活素治疗充血性心力衰竭患者的疗效

林小叶　刁鸿英　郭子源　康治臣

(吉林大学第二医院，吉林　长春　130041)



新活素治疗充血性心力衰竭患者的疗效

林小叶刁鸿英郭子源康治臣

(吉林大学第二医院，吉林长春130041)

〔摘要〕目的探讨冻干重组人脑利钠肽(新活素)治疗充血性心力衰竭患者的临床疗效。方法该院2014年1月至2015年6月共计204例心功能分级Ⅲ～Ⅳ级(纽约心功能分级)的患者，随机分为实验组(n=102)和对照组(n=102)，两组均根据心力衰竭指南给予标准化治疗(血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、洋地黄、硝酸酯类)，实验组在标准化治疗基础上加用新活素，观察两组在治疗后症状的改变和疗效，全部患者随访6个月，统计患者因心力衰竭发作的再住院率及死亡率。结果实验组总有效77例，有效率75.5%；对照组总有效56例，有效率54.9%；实验组患者治疗后舒张末期内径、射血分数和人脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平均有显著改善(P<0.05)。实验组因心力衰竭再次入院15例，对照组32例(P<0.05)；实验组因心力衰竭原因死亡10例、对照组14例(P<0.05)。结论新活素可显著改善充血性心力衰竭患者的症状，降低因心力衰竭加重的再住院率及死亡率。

〔关键词〕新活素；心力衰竭

新活素是冻干的重组人脑利钠肽(BNP)，是一种人工合成的内源性激素。BNP原本为人体分泌的一种内源性多肽，发生心力衰竭后，心室肌大量产生的一种代偿物质，兼具扩血管、利尿的作用。新活素为一种通过重组DNA技术用大肠杆菌生产的无菌冻干制剂，与心室肌产生的内源性BNP有相同的氨基酸序列，当与特异性的利钠肽受体结合后，引起了细胞内环单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度升高和平滑肌细胞的舒张。作为第二信使，cGMP能降低心脏的前后负荷，并能够迅速减轻心力衰竭患者的呼吸困难程度和全身症状。同时，BNP可以大幅度改善充血性心力衰竭血流动力学障碍〔1,2〕,成为近年来充血性心力衰竭的研究热点，而我国目前对于新活素的研究尚较少。本文拟探讨新活素治疗充血性心力衰竭的疗效。

1资料与方法

1.1一般资料本院2014年1月至2015年6月连续就诊确诊为充血性心力衰竭的患者204例，纳入心功能分级(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级患者，均有呼吸困难、不能平卧等症状，其中男102例，女102例，年龄61～75岁，其中冠心病合并心力衰竭105例，扩张型心肌病60例，高血压性心脏病30例，风湿性心脏病9例。随机分为两组，实验组使用新活素治疗102例，对照组102例。两组患者的年龄、性别、身高、体重指数(BMI)、平均动脉压、高血压患病率、房颤患病率、糖尿病发病率、目前服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的情况以及服用β受体阻滞剂情况均无明显统计学差异。见表1。

1.2治疗方法两组均使用常规治疗心力衰竭方案(洋地黄类强心剂、利尿剂、扩血管)，其中实验组加用新活素，首剂负荷剂量1.5 μg/kg，静脉推注后持续0.075 μg·kg-1·min-1连续微量泵静脉推注24 h。两组治疗7 d后观察疗效，并进行脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平的测量和心脏彩超的复查。

表1　两组基线资料对比〔n(%)，n=102〕

1.3观察项目观察患者的临床症状、体格征象及心功能的变化；同时密切监测药物副作用：用药前后查血尿常规、肝肾功能、心电图等指标。

1.4疗效判定根据患者的心功能改善情况进行疗效判断，显效：心功能明显改善，呼吸困难明显减轻，双肺湿啰音消失，心率正常，尿量增多，浮肿消失；有效：心功能改善轻度，呼吸困难减轻，双肺湿啰音范围缩小但仍存在，心率超过正常值20次/min之内，尿量增多，浮肿减轻；无效：心功能无明显改善。显效+有效=总有效。

1.5治疗后随访全部患者通过门诊及电话随访6个月，统计患者因心力衰竭发作的再住院率和死亡率。

1.6统计学处理采用t检验和方差分析。

2结果

2.1两组治疗1 w后指标变化实验组总有效率(75.5%，显效23例，有效54例，无效25例)显著高于对照组(54.9%，显效18例，有效38例，无效46例)。

2.2两组治疗前后心脏指标变化比较治疗后实验组舒张末期内径、射血分数和NT-proBNP水平显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3不良反应和预后实验组中仅1例出现血压下降，调整用药速度症状消失，继续使用。两组均未出现血、尿常规、肝肾功能及心电图异常等不良反应。两组不良反应比较无统计学差异(P>0.05)；实验组因心力衰竭再次入院15例，对照组32例(P<0.05)，实验组因心力衰竭原因死亡10例、对照组14例(P<0.05)。

表2　两组治疗前后各项指标比较

与对照组比较:1)P<0.05

3讨论

充血性心力衰竭是心血管内科的危重症,病死率较高。临床上治疗心力衰竭一般使用强心、利尿或是扩张血管的药物,但是对于部分患者疗效有限。新活素是一种通过重组DNA技术合成的、分子量为3 464 D的重组BNP，由于与心室肌产生的内源性多肽有相同的由32个氨基酸组成的序列，因此有相同的作用机制，其作用机制为：(1)与血管平滑肌及内皮细胞的鸟苷酸环化酶受体耦联，使细胞内环磷酸鸟苷的浓度增加同时扩张平滑肌，cGMP以第二信使的方式参加动脉静脉扩张。(2)新活素能够拮抗心肌细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，抑制肾小球的入球小动脉和近曲小管对钠的重吸收，收缩出球小动脉而提高肾小球滤过滤，减少集合管钠的重吸收和转运，增强排钠，同时抑制肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的功能，产生明显的利尿功能，减轻了心室前后负荷。(3)新活素还能降低脑干交感神经兴奋性，减少下丘脑血管加压素和促肾上腺皮质激素分泌；抑制中枢性摄盐欲，从而降低循环血量。此外，还可以拮抗神经内分泌过度激活产生的心脏毒性，无正性肌力和正性心率作用，不增加心脏耗氧，不导致心律失常，有较好的生物利用度，阻止心肌增生肥厚和间质纤维化,可以有效改善慢性心力衰竭患者的血流动力学障碍〔3〕。在既往的研究中已被证实相比多巴胺更加有效〔1〕。在小鼠心梗的动物模型中也发现新活素能够降低心肌纤维化，其途径可能是通过TGF-beta1 和CTGF浓度的改变来调节Ⅰ和Ⅲ型胶原沉积而实现。而且近期的基础研究发现新活素还能够抑制氧化低密度脂蛋白对巨噬细胞的诱导凋亡作用，体现出新活素未来的更多抗冠心病的作用〔4〕。目前新活素通常按负荷剂量静脉推注使用，随后按维持剂量进行静脉滴注。通常以1.5 μg /kg静脉冲击后，以0.007 5 μg·kg-1·min-1的速度连续静脉滴注，其负荷剂量范围为1.5～2 μg/kg，维持剂量速率：0.007 5～0.01 μg·kg-1·min-1。调整增加滴注给药速率需谨慎。使用期间应该密切监视血压的变化。一旦在治疗期间出现低血压症状，应该立即降低剂量或停止给药，并开始其他升高血压的措施(如输液、改变体位等)。新活素导致的低血压作用的持续时间可能较长(平均2.2 h)。新活素有可能降低患者血压，在国外进行的VMAC试验和在国内进行的临床试验中发现，采用新活素治疗均有低血压的发生。当出现低血压时，重组BNP治疗组症状性低血压的持续时间(平均2.2 h)比硝酸甘油治疗组更长(平均0.7 h)〔5〕。因此，在采用重组BNP治疗时，应该密切监视血压。当低血压发生时，应该降低给药剂量或停止给药。基线期血压<100 mmHg的患者出现低血压的发生率更高，因此，在这类患者中采用重组BNP治疗应更加谨慎。当重组BNP与其他可能造成低血压的药物合用时，低血压的发生率可能增加。

由于新活素起效时间短,在给药2～15 min即可起效，因此对于危重患者的抢救非常有效，而且临床试验发现其安全性也很高〔6〕。肝肾功能不全的患者使用新活素治疗对肝肾功能没有明显影响,且使用该药物治疗之后,患者再次住院率、早期和远期病死率降低。此外，新活素对于PCI术中对比剂使用后肾病的发生具有一定的预防作用〔7〕。

4参考文献

1Lv MY,Deng SL,Long XF.rhBNP therapy can improve clinical outcomes and reduce in-hospital mortality compared to dobutamine in heart failure patients:a meta-analysis〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2016;81(1):175-85.

2Pan HY,Zhu JH,Gu Y,etal.Comparative effects of recombinant human brain natriuretic peptide and dobutamine on acute decompensated heart failure patients with different blood BNP levels〔J〕.BMC Card Dis,2014;14:31.

3Chang C,Yang H,Xin SL,etal.The inhibition of oxidised low-density lipoprotein-induced apoptosis of macrophages by recombinant human brain natriuretic peptide and the underlying mechanism〔J〕.Cardiology,2015;132(3):137-46.

4Xing K,Fu X,Wang Y,etal.Effect of rhBNP on renal function in STEMI-HF patients with mild renal insufficiency undergoing primary PCI〔J〕.Heart Vessels,2015〔Epub ahead of print〕.

5Zhu XQ,Hong HS,Lin XH,etal.Changes in cardiac aldosterone and its synthase in rats with chronic heart failure:an intervention study of long-term treatment with recombinant human brain natriuretic peptide〔J〕.Braz J Med Biol Res,2014;47(8):646-54.

6重组人脑利钠肽多中心研究大力作组.重组人脑利钠肽治疗心力衰竭安全性和疗效的开放性随机对照多中心临床研究〔J〕.中华心血管病杂志,2011;39(4):305-8.

7Sun C,Zhi J,Bai X,etal.Comparison of the efficacy of recombinant human brain natriuretic peptide with saline hydration in preventing contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography with or without concomitant percutaneous coronary intervention〔J〕.Int J Clin Exp Med,2015;8(8):14166-72.

〔2015-11-22修回〕

(编辑李相军/滕欣航)

基金项目：吉林省卫生厅科研计划(2013Z097)

通讯作者：刁鸿英(1970-)，女，副主任医师，硕士生导师，主要从事心血管疾病诊断及治疗研究。

〔中图分类号〕R54

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-2890-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.029

第一作者：林小叶(1991-)，女，在读硕士，主要从事心血管疾病诊断及治疗研究。