Kartagener综合征3例并文献复习*

周小青，王 可，孔晋亮，蔡双启，叶 萍

(广西医科大学第一附属医院呼吸疾病研究所，南宁 530021)

·短篇及病例报道·

Kartagener综合征3例并文献复习*

周小青，王 可，孔晋亮△，蔡双启，叶 萍

(广西医科大学第一附属医院呼吸疾病研究所，南宁 530021)

Kartagener 综合征(Kartagener′s Syndrome,KS)又称支气管扩张-鼻窦炎-内脏转位综合征，是一种罕见的先天性常染色体隐性遗传疾病。早期正确诊断对KS患者的预后非常重要，但因本病少见，临床医生对其认识不足而易误诊、漏诊。为提高临床医生对本病的认识，现对本科2006年1月至2016年3月收治的3例患者资料进行分析，总结其临床特点并复习相关文献资料如下。

1 临床资料

病例1，患者，女，77岁5个月，因“反复咳嗽、咳痰8余年，加重伴呼吸困难半年余，再发18 d”入院。患者适龄结婚，育有5子1女，否认相似家族病史及遗传病史。查体：双上肺可闻及干性啰音，上下肺可闻及少许湿性啰音。心尖搏动位于右侧第五肋间锁骨中线内0.5 cm。鼻咽部+胸部CT提示：(1)鼻咽部CT平扫未见明显异常；(2)左侧上颌窦炎症；(3)两肺Ⅲ型肺结核；(4)右弓右降。腹部B超提示内脏反位，肝脏、胆囊位于左上腹，脾脏位于右上腹；肝多发囊肿。心脏B超：(1)先天性镜像右位心；(2)内脏反位；(3)左室顺应性降低，左室收缩功能测定在正常范围。入院诊断：(1)支气管扩张并感染；(2)内脏反位。入院后予抗感染(哌拉西林钠他唑巴坦钠+左氧氟沙星)、止咳化痰、护肝护胃、纤支镜肺泡灌洗及支持对症治疗后，症状改善，病情好转出院。出院诊断：Kartagener 综合征。见图1。

A：胸部；B：鼻窦。

图1 病例1患者胸部、鼻窦CT

病例2，患者，女，28岁6个月，因“反复咳嗽、咳痰20年，加重1周”入院。患者自诉20多年前开始出现反复咳嗽，起病初咳白痰为主，量较少，此后患者咳嗽、咳痰逐年增多，以咳黄脓痰为主，近2年患者咳痰每天20～100 mL。曾在当地医院诊断“肺炎、支气管扩张、右位心”，给予抗感染等治疗后可好转，但症状反复。1周前患者受凉后咳嗽、咳痰症状加重，咳黄痰，门诊以“支气管扩张”收入本科室。适龄结婚，配偶体健，结婚6年，不孕。否认父母近亲结婚，否认相似家族病史及遗传病史。查体：左下肺闻及少量干鸣音，双下肺闻及湿性啰音。心尖搏动位于右侧第五肋间锁骨中线内0.5 cm。胸部X线片示：(1)左肺炎症，待除外支气管扩张或肺囊肿；(2)镜面右位心。胸部CT提示：(1)两肺炎症；(2)左肺上叶下舌段支气管扩张并肺膨胀不全；(3)镜面右位心。鼻窦CT示双侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎症，双侧下鼻甲肥大。入院后予抗感染(哌拉西林他唑巴坦+克林霉素)，止咳祛痰，调节免疫功能等对症支持治疗后好转，复查胸部CT示肺炎明显吸收，予出院。出院诊断：Kartagener 综合征。见图2。

A：胸部X线片；B、C：CT。

图2 病例2患者胸部X线、CT检查

A：胸部X线片；B、C：胸部CT；D：心脏彩色多普勒超声。

图3 病例3患者胸部X线、CT、心脏彩色多普勒超声检查

病例3，患者，男，31岁9个月，因“反复咳嗽、咳痰10年，再发伴发热3 d”入院。患者自幼体弱，极易“感冒”。10年前无明显诱因下出现阵发性连声咳，多为咳白色黏痰，偶有黄色脓痰，受凉后及秋冬季加重，至当地医院抗感染治疗(具体不详)后上症可好转，但10年来反复发作。3 d前患者受凉后出现咳嗽、咳痰再发，咳嗽性质及程度同前，咳大量黄色脓痰，每天约20 mL，伴发热，最高体温可达38.0 ℃，至本院门诊就诊，血常规示白细胞计数 13.07×109/L，血小板计数 398.40×109/L，中性粒细胞绝对值 9.52×109/L，中性粒细胞百分比 0.729。红细胞沉降率68 mm。胸部X线片示：(1)两下肺炎症；(2)右位心。门诊以“肺炎”收入本科室。发现右位心20余年，具体不详。适龄结婚，配偶体健，不孕，领养1女。父母均体健，否认父母近亲结婚，妹妹有鼻窦炎病史，具体不详。对姜和乙醇过敏。查体：双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量湿啰音，未闻及干啰音及胸膜摩擦音。心尖博动位于右侧第5肋间锁骨中线内0.5 cm。双手可见杵状指。入院后完善相关检查，予抗感染(哌拉西林钠舒巴坦钠+盐酸克林霉素)、止咳化痰、护肝护胃、纤支镜肺泡灌洗及对症支持治疗后，症状改善，病情好转出院。见图3。

2 讨 论

2.1 流行病学 1904年由Siewert报道；1933年Kartagener对22个家族中的48例患者进行了详尽的描述而命名；1981年，Rossmon等提出将该综合征命名为原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia，PCD)。 PCD包括Kartagener综合征又称支气管扩张-鼻窦炎-内脏转危综合征(KS)、不动纤毛综合征和纤毛运动方向缺陷，预计患病率为1/4 000～1/40 000不等。O′Callaghan等[1]对在英国的亚洲人群进行调查时发现，患者的父母为堂兄妹/表兄妹近亲结婚的患病率高达4.41%。KS为PCD的特殊亚型，伴内脏转位，男女患病率无明显差别，占PCD的56%[2]。

2.2 发病机制 1975年Comner和其同事通过观察2例患者的呼吸道黏膜上皮，提出KS的发病机制为纤毛运动障碍[3]。扫描电子显微镜下可观察到KS患者有不同的纤毛超微结构缺陷，包括放射性轮辐丝的缺失、微管的错位或内、外动力蛋白臂的缺失异常等[4-5]。纤毛广泛存在鼻咽部、中耳、鼻窦、及气管至终末呼吸道，其病理基础是由于呼吸道纤毛活动异常削弱黏液清除能力，导致分泌物潴留，细菌和病毒滋生，从而导致上、下呼吸道反复或持续感染，发生不可逆支气管扩张和鼻旁窦炎[6]。同时，纤毛还广泛存在输卵管、输精管、精子鞭毛、脑、脊髓室管膜等组织器官中；胚胎发育过程中纤毛运动障碍导致胎儿内脏随机转位，有一半表现为内脏反位；女性由于输卵管内纤毛运动障碍，影响卵子排出、卵子与精子结合而出现异位妊娠，甚至不孕；男性则因精子尾部鞭毛结构异常，引起精子活动能力不足导致不育。本文病例1有生育能力，病例2和病例3无生育能力。

随着对KS/PCD研究的深入和二代测序技术(NGS)的发展，目前发现存在近30种基因变异，它们包括DNAI1、DNAH5、SPAG1、CCDC40、CCDC39、CCDC114、CCDC103、DNAH11、DNAI2、DNAL1、NME8、RSPH9、RSPH4A、RSPH1、OFD1、RPGR等；其中DNAH5突变约占外动力蛋白臂缺陷患者的50%，DNAI1约占10%；SPAG1变异约占内外动力蛋白臂同时缺陷患者的10%[7]。有研究应用全外显子组测序1例患者发现c.8030G>A(p.R2677Q)突变，位于基因DNAH5[8]；另一研究对DNAH1序列分析发现一种纯外显子20的错配变异(g.52387629A>C；c.3460A>C；p.Lys1154Gln)[9]。

2.3 临床表现 主要表现为反复发生的慢性鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎、支气管扩张及反复发生的肺炎；也可伴发其他多系统疾病，如多囊肝、多囊肾、视网膜病变、脑积水、胆道闭锁、慢性中耳炎、传导性耳聋、男性不育、女性生育能力下降、宫外孕倾向、严重的慢性头痛等。症状表现多种多样，严重程度各不相同，包括咳嗽、咳(脓)痰、咯血、鼻腔分泌物增多、呼吸困难等，随年龄增长而逐步加重；呼吸道感染时肺部有干湿性啰音；可有发绀、杵状指等。本文3例患者均出现反复呼吸道感染，慢性咳嗽、咳痰病史，2例有不育不孕病史，1例呼吸困难，1例肝多发囊肿，查体3例均有肺部干湿啰音，1例患者有杵状指。

2.4 诊断 诊断标准：(1)右位心或全内脏转位；(2)支气管扩张症；(3)鼻窦炎。KS根据支气管扩张、内脏转位和鼻窦炎三联征的发生情况分为完全型和不完全型，三联征均发属完全型KS，如仅有支气管扩张和内脏转位为不完全型KS，右位心为诊断的必备条件。本文报道3例均为完全型KS。根据国外文献报道，有下列情况时应考虑本病的可能：(1)内脏反转伴呼吸系统或鼻部症状；(2)不明原因新生儿呼吸窘迫症；(3)兄弟姐妹为原发性纤毛运动障碍(PCD)患者，特别是伴相应临床症状时；(4)长期咳嗽、咳痰，可从幼年开始出现而没有引起父母重视；(5)如果考虑囊性纤维化，亦可考虑PCD，特别是伴有鼻炎，鼻窦炎或中耳炎的患者；(6)原因不明的支气管扩张症；(7)浆液性中耳炎伴上、下呼吸道症状；(8)心脏病伴内脏异位，且怀疑有呼吸道，鼻腔或耳部疾病；如果患者有PCD家族史，则考虑该病的门槛应该降低[7]。

2.5 治疗 目前尚无能使纤毛功能恢复的药物，现阶段仍以对症支持治疗、预防反复感染为主。急性期主要采取化痰、排痰、体位引流、止血及根据药敏试验选择敏感的抗菌药物；缓解期应加强锻炼，营养支持以增强身体免疫力，可适当使用免疫调节剂、接种疫苗，以减少感染概率。呼吸系统的良好管理可提高患者肺功能，延缓疾病进展。Ebner等研究表明，钙离子载体对Kartagener综合征患者有一定疗效[10]。本文3例患者经过吸氧、积极抗感染、止咳祛痰、护肝护胃、经纤维支气管镜吸引气管内分泌物、肺泡灌洗、调节免疫功能等对症支持治疗后，症状均改善，病情好转出院。

2.6 预后 本病的预后与支气管扩张程度相关，早期诊断和有效干预可延缓本病的发展[4]。大多数患者预后良好,但如反复长期呼吸道感染者最终可发展成呼吸功能不全或心力衰竭。

KS是一种罕见的遗传性疾病，其诊断并不困难，但是由于临床医生对该病的认识不足，常会误诊、漏诊，从而延误治疗。希望通过本研究，使临床医生对该病有更深的认识，做到早发现、早诊断、早治疗，从而改善患者的预后，延长预期寿命。

[1]O′Callaghan CP,Chetcuti EM.High prevalence of primary ciliary dyskinesia in a British Asian population[J].Arch Dis Child,2010,95(1):51-52.

[2]Kennedy MP,Noone PG,Leigh MW,et al.High-resolution CT of patients with primary ciliary dyskinesia[J].AJR Am J Roentgenol,2007,188(5):1232-1238.

[3]Camner P,Mossberg B,Afzelius BA.Evidence of congenitally nonfunctioning cilia in the tracheobronchial tract in two subjects[J].Am Rev Respir Dis,1975,112(6):807-809.

[4]Ciancio N,de Santi MM,Campisi R,et al.Kartagener′s syndrome:review of a case series[J].Multidiscip Respir Med,2015,10(1):18.

[5]Tanaka K,Sutani A,Uchida Y,et al.Ciliary ultrastructure in two sisters with Kartagener′s syndrome[J].Med Mol Morphol,2007,40(1):34-39.

[6]Sleigh MA， Blake JR，Liron N.The propulsion of mucus by cilia[J].Am Rev Respir Dis,1988,137(3):726-741.

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[8]张静，白银，尤少华，等.Kartagener综合征合并分泌性中耳炎患者的基因诊断[J].中华耳科学杂志,2014,12(1) :41-44.

[9]Imtiaz F，Allam R，Ramzan K，et al.Variation in DNAH1 may contribute to primary ciliary dyskinesia[J].BMC Med Genet,2015(16):14.

[10]Ebner T， Maurer M， Oppelt P，et al.Healthy twin live-birth after ionophore treatment in a case of theophylline-resistant Kartagener syndrome[J].J Assist Reprod Genet,2015,32(6):873-877.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.047

国家自然科学基金资助项目(81260663)；广西自然科学基金项目(2013GXNSFAA019166)。 作者简介：周小青(1982-)，在读硕士，主要研究领域为肺部感染性疾病的基础研究。△

,E-mail：kjl071@163.com。

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1671-8348(2016)34-4890-03

2016-05-08

2016-08-06)