孕前系统化管理和干预治疗对改善复发性流产妊娠结局的影响

季寒冰，　蒋洪波，　刘　平，　马成斌,　蔡蓓珺

(上海市长宁区妇幼保健院，　上海　长宁区　200081)



孕前系统化管理和干预治疗对改善复发性流产妊娠结局的影响

季寒冰，蒋洪波，刘平，马成斌,蔡蓓珺

(上海市长宁区妇幼保健院，上海长宁区200081)

【摘要】目的：探索复发性流产的事前系统化管理，研究孕前管理和干预治疗包括病因检测、项目筛选和流程的合理性比对改善复发性流产妊娠结局的影响。方法：将2013年10月至2015年10月在上海市长宁区妇幼保健院就诊的327例发生自然流产，流产次数达到复发性流产标准的患者组成试验组,纳入复发性流产信息软件管理系统，均于流产后一周内进行病因检测,明确病因后进行干预治疗和动态随访。同时在我院计划生育科就诊的2年期间首次就诊、无治疗要求或不愿进行治疗的稽留流产患者274例，其流产次数符合复发性流产标准作为对照组，监测其在2年间的再次妊娠成功率。结果：试验组进入孕前干预治疗304例，孕前治疗后成功妊娠249例，治疗成功率(再次妊娠率)76.14%，对照组未经孕前干预治疗，129例成功再次自然妊娠，再次妊娠率47.08%，两组相比差异有统计学意义(P<0.01)；试验组经过干预治疗再次妊娠时间和对照组再次妊娠时间相比,两组相比差异有统计学意义(P<0.01)。结论：复发性流产的事前管理和系统化干预，将管理关口前移，明显提高再次妊娠成功率，缩短治疗时间，合理安排治疗节奏，降低患者医疗费用，对提高治愈率有显著意义。

【关键词】复发性流产;体系化管理;孕前干预;妊娠结局

多数学者认为复发性流产(RSA)是指与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的非自愿流产,孕龄期妇女发病率1%～3%，间隔有活产史的2次或2次以上自然流产也属RSA[1]。RSA病因复杂，主要包括遗传因素、感染因素、子宫解剖异常、内分泌异常、血栓前状态、免疫功能失调等。除此之外,仍有少数病因不明,发病率约5%～10%,称为不明原因复发性流产URSA，更有学者研究统计认为不明原因复发性流产URSA发病率高达40%[2]。本文探索复发性流产的事前管理，将管理关口前移，同时系统化操作，对事前干预检查的流程、项目进行比对，希望在降低医疗费用，提高治愈率上提供一定参考。

1资料与方法

1.1临床资料:将2013年10月至2015年10月在上海市长宁区妇幼保健院就诊的327例发生自然流产，流产次数达到复发性流产标准的患者组成试验组,纳入复发性流产信息软件管理系统，均于流产后一周内进行病因检测,明确病因后进行干预治疗和动态随访。试验组年龄20～41岁；同时与我院计划生育科展开合作，选取该科274例在2年期间首次来院就诊，无治疗要求或不愿进行治疗的稽留流产患者，其流产次数符合复发性流产标准，2年期间亦未在任何其他医疗机构接受治疗，将其作为对照组，监测两组在2年间的再次妊娠成功率(仅监测至早孕期满)。对照组年龄22～45岁。

1.2方法

1.2.1病因检查：将试验组所有病例纳入复发性流产信息软件管理系统，进入评估流程。结合患者及配偶年龄、月经史、婚史、生育史在流产后一周内即进行全面系统病因学检查，包括妇科检查、B超、夫妻双方染色体、胎儿染色体检测、亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFRC667T位点测定、同型半胱氨酸、D-Ⅱ聚体、免疫抗体检测：主要有抗磷脂抗体(APL)包括抗心磷脂抗体(ACL)和狼疮样抗凝物(LAC)、抗核抗体(ANA)、抗核可抽提抗原抗体(抗ENA)抗体、抗子宫内膜抗体、抗甲状腺抗体、抗孕激素抗体、抗DNA抗体、抗精子抗体(AsAb)、抗血小板抗体、人类白细胞相容性抗体(HLA)、封闭抗体(BA)。对拟诊子宫解剖异常的患者一月后行HSG(子宫输卵管碘油造影)、宫腔镜。对有ABO母儿血型不合可能的患者增加血清IgG抗A、抗B效价检测；对于RH(D)血型不合可能的患者增加血清IgG抗-D抗体效价检测。对于有月经异常的患者流产一月恢复月经后进行内分泌测定包括甲状腺功能、血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)、性激素测定、胰岛素抵抗因子(IR)。

1.2.2跟进干预治疗：①对于检测结果为生殖道畸形的患者则在流产下一个月经周期进行宫腔镜下畸形矫正手术或宫腹腔镜联合手术并随访3月；确认为宫腔粘连者检查的次月行宫腔镜下宫腔粘连分解术(OHA)并放置宫内节育器3月并补充雌孕激素周期治疗,以促进子宫内膜修复；确认为宫颈机能不全的患者则在孕后(中孕期)行宫颈环扎术；②对于确诊内分泌因素导致的复发性流产患者分别对症治疗，包括黄体功能不全者用克罗米芬或HMG诱发排卵；PCOS者达英-35联合二甲双胍降雄调整月经周期3月后促排卵治疗；配合内科积极治疗甲状腺功能亢进或低下、高泌乳素血症、糖尿病。③明确为同种免疫性复发性流产患者和不明原因复发性流产患者中的主要呈现为封闭抗体缺乏的人群，用白细胞免疫疗法进行治疗，刺激RSA患者产生足够的封闭抗体；明确为自身免疫病型复发性流产患者结合不同的实验室阳性检查指标进行治疗。④确定为凝血功能异常的获得性血栓前状态患者，一旦发现妊娠在妊娠早期即开始运用低分子肝素(LMWH)单独用药或联合阿司匹林进行治疗。

1.2.3动态随访:随访至2015年10月，方法包括：电话、电子邮件、门诊随访。包括以下随诊内容：①用药情况:用药名称、剂量用药时间、药物副作用。②生育咨询和治疗。

表1　不同流产次数的患者再次妊娠成功情况比较

表2　不同流产次数患者孕前干预治疗时间及再次妊娠时间比较

表3　试验组接受治疗的患者的病因分布疗效及失访情况

表4　试验组不同病因的患者孕前干预

2结果

2.1连续发生2次及2次以上早期自然流产患者总数601例。试验组327例，对照组274例。均按照流产次数分为3个亚组，分别为:2次流产组、3次流产组、4次及以上流产组。试验组进入孕前干预治疗304例，失访23例，孕前治疗后成功妊娠249例，治疗成功率(再次妊娠率)81.91%，对照组失访36例，238例未经孕前干预治疗，129例成功再次自然妊娠，再次妊娠率47.08%(其中3次流产组再次妊娠率14.81%；4次及以上流产组再次妊娠率0)，两组相比,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2试验组再次妊娠时间2次流产组6.47±0.66月，3次流产组7.42±0.33月，4次及以上流产组7.23±0.47月；对照组再次妊娠时间2次流产组9.43±3.54月，3次流产组11.59±2.16，两组相比差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3试验组中的遗传因素亚组16例患者，15例系染色体异常(1例失访)，仅2例转至外院依靠辅助生殖技术受孕成功，治疗成功率仅12.5%远低于其他组。

2.4试验组中的感染因素分组进入干预治疗的13例，均为非生殖道感染引起严重感染导致的菌血症或者病毒血症导致的复发性流产，在流产当时即进行针对病因对症治疗，13例在治疗后全部成功妊娠，再次妊娠成功率100%。

3讨论

复发性自然流产的病因及相关因素十分复杂,近年来伴随着各项研究的深入，尤其是基础免疫学及免疫遗传学的研究，越来越多的免疫和分子生物相关因素被发现与之关联，越来越多的治疗手段围绕了母胎免疫调节展开。不能回避的是随着研究的细化，加上不同原因所致的RSA的治疗的复杂性，以及患者生育要求的迫切性，难免存在过度检查和治疗的现象，部分开展的检查没有充分的循证证据，从而造成患者医疗费用高昂，存在一定程度的浪费。

那么不同原因的复发性流产,尤其是早期流产,在临床表现上缺乏特异性，唯一可依靠的病因筛查手段就是各种辅助检查，不少患者其发生反复流产可能同时存在多种原因，那么我们针对病因检测的检查项目要尽可能覆盖相关因素[3]。如在检查病因不明确或者检测项目不全的情况下仓促进行治疗,最后因遗漏其它相关因素的处理,导致再次流产，不仅造成患者经济上损失，同时精神备受挫折从而失去很好的配合度和再次怀孕的信心。所以协调和统一检查治疗的覆盖完整性同时又避免过度医疗现象，就显得尤为重要。本课题组结合多年经验累积以及自身实验条件，选择了经过长期实践验证并达成共识获得业界认可的实验室指标和临床检查项目共27项纳入管理系统，作为常规检测项目，包括夫妻双方染色体、胎儿染色体检测、亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFRC667T位点测定、同型半胱氨酸、D-Ⅱ聚体、抗磷脂抗体(APL)(抗心磷脂抗体(ACL)和狼疮样抗凝物(LAC))、抗核抗体(ANA)、抗核可抽提抗原抗体(抗ENA)抗体、抗子宫内膜抗体、抗甲状腺抗体、抗孕激素抗体、抗DNA抗体、抗精子抗体(AsAb)、抗血小板抗体、人类白细胞相容性抗体(HLA)、封闭抗体(BA)、血清IgG抗A、抗B效价检测(IgG抗-D抗体效价检测)、甲状腺功能、血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)、性激素测定、胰岛素抵抗因子(IR)以及B超、HSG(子宫输卵管碘油造影)、宫腔镜。同时剔除了包括凝血因子FactorⅤLeiden(FⅤL)，凝血因子Ⅷ，抗凝血酶、蛋白C等遗传性血栓性疾病因子检查、外周血NK细胞或者子宫内膜NK细胞、TNF-a，IL-1B，IFN，IL-6或IL-10等细胞因子、弓形体病，风疹病毒，巨细胞病毒，疱疹病毒检测(TORCH)等可能与复发性流产相关，但是缺乏统一的认识和询证证据，尚处于研究中、存在一定争议或者尚未获得业界一致肯定的检查项目，或者仅在存在既往史或家族史等高危因素的人群之中进行检测，而不作为常规检测项目，这样既控制检查成本又顾及忌覆盖病因的完整性，从本课题研究的两组的再次妊娠结局比较结果，支持上述常规检测项目基本可以较为完整地发现复发性流产的发病机制，有力地佐证了本系统的合理性。

将复发性流产患者在发生2次(以上)流产后立即纳入系统管理，系统病因检查并逐级干预，重要意义在于后者。以抗磷脂抗体综合征治疗改善凝血功能降低复发性流产率的治疗为例，抗磷脂抗体形成是导致获得性血栓前状态的主要原因，不管凝血、纤溶等检测指标是否有异常,在复发性流产的妇女都应该在孕前进行治疗,尽可能在抗磷脂抗体转阴以后再受孕[4]。所以复发性流产的治疗关键时间不在孕时(早期)而在孕前，其管理必须在事前，管理关口必须前移，为患者下一次妊娠打好基础。本研究课题数据显示将患者在发生2次(以上)流产后立即纳入系统管理，把握治疗前的适应证，制定个性化治疗方案，精细化治疗的各个环节，完善监督、记录及规范操作，不仅明显提高再次妊娠率，同时可以大大缩短治疗时间(最长的试验组中免疫因素治疗组成功干预的时间也仅6.55±0.48月)，降低治疗成本，保证治疗的有效性。

【参考文献】

[1]McNamee K，Dawood F，Farquharson R． Recurrent miscarriage and thrombophilia: an update[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2012，24(4):229～234.

[2]De Jong PG，Goddijn M，Middeldorp S． Testing for inherited thrombophilia in recurrent miscarriage[J].Semin Reprod Med， 2011，29(6):540～547.

[3]Barber JC，Cockwell AE，Grant E，et al． Is karyotyping couples experiencing recurrent miscarriage worth the cost[J].BJOG， 2010，117(7):885～888.

[4]Ziakas PD，Pavlou M，Voulgarelis M． Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis[J].Obstet Gynecol，2010，115(6):1256～1262.

【基金项目】上海市卫计委科研课题基金，(编号:20130156)

【通讯作者】蔡蓓珺，Email：drill-2008@163.com

【文章编号】1006-6233(2016)06-0916-05

【文献标识码】A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.06.013

The Impact on the Pre-pregnancy Systematic Management and Intervention Treating for Improving Pregnancy Outcomes of Recurrent Spontaneous Abortion

JIHanbing,JIANGHongbo,LIUPing,etal

(ShanghaiChangningMaternalandChildHealthHospital,ShanghaiChangningDistrict200081,China)

【Abstract】Objective: To explore the pre-pregnancy systematic management of recurrent spontaneous abortion, research on the effect of the pre-pregnancy management and intervention treatment include the etiology detection,project selection and reasonable processes on improving pregnancy outcomes of recurrent spontaneous abortion. Methods: 327 patients with the numbers of abortion up to the standard of recurrent spontaneous abortion who reached hospital for treatment during the period from October 2013 to October 2015 in Shanghai Changning Maternal and Child Health Hospital were included in the test group and the software of information management system. All of them were performed to detect the cause of abortion within a week and then were given the intervention treatment and follow-up examination. 274 women of missed abortion who had no treatment requirements or been unwilling to treatment of patients with were included in the control group. The success rate of repregnancy had been monitored in 2 years. Results: 304 patients in the test group were prior intervened and then 249 were pregnant, the success rate of repregnancy is 76.14%.129 women in the control group who had not been treated were pregnant, the success rate of repregnancy is 47.08%, There was statistically significant difference between two groups. Conclusion: The pre-pregnancy systematic management and intervention treatment of recurrent spontaneous abortion significantly increased the success rate of pregnancy, shortened treatment and reduced care costs.

【Key words】Recurrent spontaneous abortion;Systematic management;Pre-pregnancy intervention;Pregnancy outcome