氨基酸受体拮抗剂对老年脑卒中后引发血管性痴呆患者学习记忆的影响

魏红辉，魏俊

(浙江省立同德医院 老年三科，浙江 杭州 310012)

氨基酸受体拮抗剂对老年脑卒中后引发血管性痴呆患者学习记忆的影响

魏红辉Δ，魏俊

(浙江省立同德医院 老年三科，浙江 杭州 310012)

目的 探讨氨基酸受体拮抗剂对老年脑卒中后引发血管性痴呆患者学习记忆的影响。方法 选取2014年8月～2015年12月浙江省立同德医院老年科收治的脑卒中后引发血管性痴呆老年(≥65岁)患者68例，按随机数字表法分为对照组和研究组，分别为34例，对照组在常规治疗基础上给予复方海蛇胶囊治疗，3粒/次，3次/天；研究组在常规治疗基础上加用美金刚治疗，前3周5～15 mg/d，第4周开始20 mg/d，2组均治疗6个月。于治疗前后测定脑脊液、血液学及临床相应指标。结果 与治疗前比较，2组治疗后脑脊液神经肽物质生长抑素(somatostatin，SS)、精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)含量升高，简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、修订的长谷川智能量表(Hasegawa Dementia Scale，HDS-R)评分升高，日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)评分降低，潜伏期P300降低，波幅P300升高，脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后脑脊液SS、AVP含量较高，MMSE、HDS-R评分较高，ADL评分较低，潜伏期P300较低，波幅P300较高，VEGF、BDNF含量较高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 氨基酸受体拮抗剂能提高脑卒中后引发血管性痴呆老年患者的学习记忆能力，改善脑脊液和血液学指标。

氨基酸受体拮抗剂；老年；脑卒中；血管性痴呆；学习记忆

血管性痴呆(vascular dementia)是缺血性卒中后常见的合并症，由于脑卒中后神经功能受损，引起学习记忆功能障碍，据相关数据分析缺血性脑卒中后血管性痴呆发生率达到18.2%～34.2%[1]，相当一部分患者病情进展为痴呆，给社会及家庭带来极大的经济压力[2]。采用有效措施降低并阻断缺血性脑卒中后学习记忆障碍的进展，成为临床神经科和康复医师共同解决的问题。有学者称谷氨酸分泌功能异常与学习记忆障碍具有一定的相关性，谷氨酸作为机体重要的兴奋性递质，其过度分泌并释放入血，导致谷氨酸受体激动，从而诱发学习记忆障碍[3]，由此理论产生的兴奋性氨基酸受体拮抗剂成为临床治疗的首选，以美金刚为代表药物。美金刚可以抑制谷氨酸浓度异常增多，加强对于神经细胞的保护作用，从而起到改善记忆的作用[4]。本研究旨在探讨美金刚对老年脑卒中后引发血管性痴呆患者学习记忆的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取浙江省立同德医院老年科2014年8月～2015年12月收治的脑卒中后引发血管性痴呆老年(≥65岁)患者68例，按随机数字表法分为对照组和研究组，各34例。对照组男性19例，女性15例，年龄65～75岁，平均(71.03±3.27)岁，痴呆程度：轻度14例，中度20例；研究组男性20例，女性14例，年龄66～76岁，平均(71.12±3.30)岁，痴呆程度：轻度13例，中度21例。2组患者性别、年龄及痴呆程度等基线资料比较差异无统计学意义。本研究患者及家属均知情，签署药物知情同意书，经本院医学伦理委员会审核通过。

纳入标准：①经头CT或MRI检查证实符合《各类脑血管病诊断要点》[5]；②参照美国精神病学会《精神疾病诊断和统计手册》(DSM-Ⅳ)[6]中关于血管性痴呆(Vascular Dementia，VaD)的诊断标准；③年龄65～76岁，性别不限；③积极配合此次研究。

排除标准：①年龄>76岁或<65岁；②合并心血管疾病、活动性癫痫等严重疾病或正在接受肿瘤治疗患者；③除认识障碍外，伴有其他脑血管病局灶体征；④由原发性帕金森病、皮克病、亨亭顿病等其他原因引起的痴呆。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者治疗前1 w均停用其他治疗方案，行常规肝肾检测，参照中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[7]和中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组制定的《血管性认知障碍诊治指南》[8]，2组患者均予以常规治疗，基础治疗包括控制血压、调节血脂、调节血糖等，予以抗血小板聚集、改善微循环、促进脑代谢等药物治疗。对照组在常规治疗基础上口服复方海蛇胶囊(浙江杭康药业有限公司，国药准字：Z20000130，规格：0.3 g×30 s)，3粒/次，3次/天。研究组在常规治疗基础上口服美金刚(丹麦灵北，药品注册号：H20060272)，初始剂量为5 mg/天，前3 w按照5 mg w的速度逐步增加，第4周开始20 mg/天。2组共治疗6个月，治疗期间避免服用其他对疗效产生影响的药物，密切注意患者呼吸、心率、血压等生命体征状况。

1.2.2 脑脊液指标测定：治疗前和治疗6个月后对所有患者行腰椎穿刺术，收集脑脊液2 mL，置于干燥试管中，充分混匀后，在低温条件下保存待测。检测神经肽物质生长抑素(somatostatin，SS)和精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)的含量，均应用放射免疫分析法进行检测，试剂盒由上海岚派生物科技有限公司提供。

1.2.3 临床相应指标测定：①采用简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)[9]和修订的长谷川智能量表(Hasegawa Dementia Scale，HDS-R)[10]对所有患者的定向力、计算力、即刻记忆和延迟记忆、语言等变化进行评价；采用日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)[11]对所有患者的的生活质量进行评价；②事件相关电位P300测定：采用丹麦keypoint ERP工作站测定，包括听觉诱发电位P300潜伏期及波幅。操作步骤：于安静状态下，将记录电极置于所有患者身体FZ、PZ 2点，参考电极置于耳后乳突下缘，接地电极统一放置于健侧手腕部桡骨茎突处，靶刺激出现概率为30/108，刺激强度为80 dB，同时进行记录。以上指标均于治疗前和治疗6个月后在患者神志清醒状态下进行评定。

1.2.4 血液学指标测定：治疗前和治疗后抽取所有患者晨起空腹外周血2 mL，置于干燥管中，3 000 r/min离心10 min，收集上层清液或血浆，低温条件下保存待测，检测脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测VEGF和BDNF水平，仪器为美国Bio-RAD公司生产的MOD-EL680酶标仪和MODEL1575洗板机，VEGF和BDNF试剂盒由美国Promega公司提供。

1.2.5 安全性分析：治疗期间对所有患者行血/尿常规、心电图、肝/肾功能检测，同时记录所有患者治疗期间不良反应状况。

2 结果

2.1 2组脑脊液相关指标比较 与治疗前比较，2组治疗后脑脊液SS、AVP含量升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后脑脊液SS、AVP含量较高(P<0.05)。见表1。

组别 例数时间SSAVP对照组34治疗前1102.35±202.651.89±0.67治疗后1320.64±226.89*2.93±0.72*研究组34治疗前1094.71±210.081.91±0.71治疗后1482.67±237.53*#4.45±0.86*#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组临床指标比较 与治疗前比较，2组治疗后MMSE、HDS-R评分升高，ADL评分降低(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后MMSE、HDS-R评分较高，ADL评分较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床指标比较，分)Tab.2 Comparison of clinical indicators between two groups ±s,score)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组事件相关电位P300比较 与治疗前比较，2组治疗后潜伏期P300降低，波幅P300升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后潜伏期P300较低，波幅P300较高(P<0.05)。见表3。

表3 2组事件相关电位P300测定比较Tab.3 Comparison of event related potential P300 between two groups ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 2组血液学指标比较 与治疗前比较，2组治疗后VEGF、BDNF含量升高(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后VEGF、BDNF含量较高(P<0.05)。见表4。

表4 2组血液学指标比较±s)Tab.4 Comparison of hematological parameters between two groups ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.5 2组不良反应情况比较 研究组不良反应率14.71%(5/34)，其中恶心呕吐3例，易激惹1例，憋气1例；对照组不良反应率20.59%(7/34)，其中食欲下降1例，恶心呕吐2例，腹泻1例，失眠2例，头晕1例。不良反应均未对患者造成严重影响，并继续坚持到治疗结束，2组不良反应率比较差异无统计学意义。

3 讨论

脑卒中后血管性痴呆(VaD)是由于脑卒中的损害而造成的智力衰减，常见于老年人，以记忆力减退最为明显，成为脑血管病治疗方面需要解决的关键问题[12]，随着人口老龄的不断增长，我国缺血性脑血管病患者也随之增多，脑卒中后血管性痴呆学习记忆障碍患者较为多见，受到临床医师的广泛关注。据大样本数据显示缺血性脑卒中后血管性痴呆病变影响因素较多，主要以生物学因素和社会心理学因素为主，准确掌握影响因素可以为指导预防和临床治疗提供可靠的理论依据[13]。盐酸美金刚是一类兴奋性氨基酸受体拮抗剂，可以控制兴奋性神经性递质，从而减缓神经退化过程，对血管性痴呆的治疗在临床上已经取得一定的疗效[14]。然而临床关于美金刚对脑卒中后引发血管性痴呆老年患者学习记忆影响的文献报道较少。

学习记忆功能是大脑的一项高级神经功能，血管性痴呆老年患者血浆和脑脊液中存在神经肽类物质异常降低，对于其与脑血管病后学习记忆功能的关系报道逐渐增多。神经肽SS能起到神经递质或神经调节剂的作用，参与学习和记忆过程[15]，而精氨酸血管加压素是学习和记忆的调节器，可以理智的加工学习记忆信息，巩固记忆和形成条件反射等[16]。动物实验发现兴奋性氨基酸受体拮抗剂作用于实验大鼠，通过相关机制减轻学习记忆功能障碍[17]。对本次研究发现经美金刚治疗后脑脊液SS、AVP含量较高(P<0.05)，说明美金刚可提高老年脑卒中后血管性痴呆患者脑脊液SS、AVP浓度，改善脑内受损部位的学习记忆功能。

从本质上来说，血管性痴呆属于神经退行性病变的一类，其病理变化以中枢神经细胞功能退化为主要表现。随着电生理学的发展，事件相关电位P300成为评价大脑认知功能的客观检测指标，例如注意、记忆、思维时产生的脑电变化，可反映认知过程中大脑的电生理改变。本次研究发现，经美金刚治疗后MMSE、HDS-R评分较高，ADL评分较低，潜伏期P300较低，波幅P300较高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，说明美金刚能够早期改善脑卒中后引发血管性痴呆老年患者的认知功能和行为能力，从而提高学习记忆功能，促进预后。脑源性神经营养因子起到维持神经元发育、再生及功能的重要作用，对于海马突触传递及突触可塑性具有调节作用，从而改善损伤的学习记忆功能。

本次研究发现美金刚能提高脑卒中后引发血管性痴呆老年患者的学习记忆能力，改善脑脊液和血液学指标，安全性高。然而本次研究时间样本数有限，关于氨基酸受体拮抗剂对老年脑卒中后引发血管性痴呆患者学习记忆的影响需要进一步探索。

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(编校：苗加会)

Effect of amino acid receptor antagonists in the treatment of vascular dementia after cerebral apoplexy in elder in the function of study and memory

WEI Hong-huiΔ，WEI Min-jun

(Department of Geriatrics three, Tongde Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012, China)

ObjectiveTo investigate the effects of amino acid receptor antagonists in the treatment of vascular dementia after cerebral apoplexy in elder in the function of study and memory.Methods68 elder patients(≥65 years older) with vascular dementia caused by stroke from August 2014 to December 2015 in tongde hospital of zhejiang province were selected and randomly divided into study group and control group,34 cases in each group.The control group

the convention treatment and combined with compound haishe capsule three pills each time, three times/day,the study group received convention treatment and combined with memantine three weeks before 5-15 mg/day,fourth week 20 mg/day,two groups were treated for six months.Cerebrospinal fluid,hematological and clinical indexes were compared before and after treatment.ResultsCompared with before treatment, levels of SS and AVP of cerebrospinal fluid in two groups after treatment increased,levels of MMSE and HDS-R increased,scores of ADL decreased,levels of P300 in latency decreased and levels of P300 in amplitude increased,levels of VEGF and BDNF increased,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with the control group,levels of SS and AVP in cerebrospinal fluid in the study group were higher,levels of MMSE and HDS-R were higher,scores of ADL were lower,levels of P300 in latency were lower and levels of P300 in amplitude were higher,and levels of VEGF and BDNF were higher,the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionAmino acid receptor antagonists can increase the ability of learning and memory in patients with senile vascular dementia after stroke, and it can improve the cerebrospinal fluid and blood indexes.

amino acid receptor antagonist; elderly; stroke; vascular dementia; learning and memory

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.052

魏红辉，通信作者，男，硕士，住院医师，研究方向：精神病与精神卫生，E-mail：weihonghuidoctor@163.com。

R749.13

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