大剂量甲基强的松龙冲击疗法对急性百枯草中毒患者血清同工酶及炎症因子水平的影响

徐少博，刘雪兰

(浙江省宁波市医疗中心李惠利医院 急诊病房，浙江 宁波 315040)

大剂量甲基强的松龙冲击疗法对急性百枯草中毒患者血清同工酶及炎症因子水平的影响

徐少博Δ，刘雪兰

(浙江省宁波市医疗中心李惠利医院 急诊病房，浙江 宁波 315040)

目的 研究大剂量甲基强的松龙冲击疗法对急性百枯草中毒患者血清同工酶及炎症因子水平的影响。方法 选取2014年6月～2015年10月浙江省宁波市医疗中心李惠利医院急诊内科收治46例急性百枯草中毒患者，随机分成2组，各23例。在常规治疗基础上，对照组予血液灌流治疗，观察组在对照组基础上再予大剂量甲基强的松龙冲击疗法，观察比较治疗前后血清有关酶及炎症因子水平，观察临床症状、治疗效果及不良反应。结果 与治疗前比较，2组IL-1、IL-10、TNF-α以及CRP水平降低(P<0.05)，CK、CK-MB、TGF-β1及HIF-1α水平降低(P<0.05)；与对照组比较，观察组IL-1、IL-10、TNF-α及CRP水平较低(P<0.05)，CK、CK-MB、TGF-β1以及HIF-1α水平较低(P<0.05)，治疗后距最后一次排绿色便的时间、血浆PQ清除时间以及住院时间较短(P<0.05)，治疗总有效率较高(P<0.05)。结论 大剂量甲基强的松龙冲击疗法对急性百枯草中毒患者疗效确切，能够降低患者血清CK、CK-MB、TGF-β1、HIF-1α以及炎症因子水平，安全性较高。

急性百枯草中毒；甲基强的松龙；同工酶；炎症因子

百草枯(paraquat，PQ)又名克芜踪，是一种高毒性吡啶类除草剂，也是一种非选择性除草剂，除草效能高[1]，喷洒后起效迅速，进入土壤后能迅速失活并无任何残留，因此在发达及发展中国家农业中广泛应用，然而百草枯对人具有非常强的毒性，死亡率达50%～80%[2]。目前PQ对人体毒性作用机制尚不完全明确，若摄入过量可引起多器官的功能障碍[3]，严重危害人类健康。近几年因误服或自服PQ引起的急性中毒事件呈上升趋势[4]，尤其是在发展中国家，已成为常见的农药中毒致死事件。迄今为止，百草枯中毒尚无有效解毒药物，许多治疗方案仍处于探索中，大大降低了PQ中毒治疗有效率。早期血流灌注是公认清除毒物的最佳方法，研究证实[5]血流灌注对改善PQ预后疗效明显。因此，本研究在血流灌注常规治疗基础上联合大剂量甲基强的松龙冲击疗法治疗急性百枯草中毒，检测血清同工酶及炎症因子水平，观察其临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月～2015年10月浙江省宁波市医疗中心李惠利医院急诊内科收治误服或自服百枯草患者46例，按照随机数字表法分成2组。对照组23例，男性11例，女性12例，年龄20～48岁，平均(32.68±4.41)岁，平均服药量(28.63±4.04)mL，服药后至就诊时间(10.84±1.43)h，病情程度：轻度(血PQ含量<2 μg/mL)13例，重度(血PQ含量≥2 μg/mL)15例；观察组23例，男性10例，女性13例，年龄20～46岁，平均(31.95±4.37)岁，平均服药量(29.13±4.11)mL，服药后至就诊时间(11.08±1.51)h，病情程度：轻度(血PQ含量<2 μg/mL)12例，重度(血PQ含量≥2 μg/mL)13例。2组患者在性别、年龄、服药量、就诊时间以及病情程度等一般临床资料比较差异无统计学意义。本研究经患者本人或家属签署知情同意书，并同意抢救措施，经本院医学伦理会审核通过。

纳入标准：①有误服或口服百草枯史，并符合《急性百草枯中毒诊治专家共识(2013)》[6]中有关诊断标准；②有明确临床免疫学或组织学检查依据支持；③误服或口服百草枯至就诊时间<12 h。

排除标准：①既往有严重心、肺等疾病及心脑血管病或血液系统疾病者；②合并全身急慢性感染性疾病以及其他代谢性疾病者；③妊娠或哺乳期妇女；④治疗期间抢救无效死亡者；⑤过敏体质或对甲基强的松龙不能耐受；⑥依从性差，病例资料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法:2组患者在入院后立即开始洗胃处理，并经胃管注入250 mL 20%甘露醇+30～50 g活性炭，进行导泄及吸附。均给予常规治疗如下：给予维生素C及环磷酰胺等药物治疗，从而保护组织细胞免受炎症介质及氧自由基的损伤，给予谷胱甘肽进行肝脏保护，给予大量补液促进尿液排毒。对照组在此基础上给予血液灌流治疗，采用肝素钠(常州千红生化制药股份有限公司,国药准字：H32022088)抗凝剂通过血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司)进行灌流，每次2～3 h，1次/12 h，持续6次；观察组在对照组基础上，给予甲基强的松龙(Pfizer Manufacturing Belgium NV，批准文号：H20130301)500～1 000 mg/d+500 mL 0.9%氯化钠注射液缓慢静脉滴注，1次/天，连用5 d，之后口服60 mg/d，顿服，3 d后逐渐减量予以维持，每天减5mg至停药。

1.2.2 预见性护理：①早期行洗胃及导泻，尽早清除体内毒物；②急性期暂时禁食，积极预防消化道出血，早期可使用泮托拉唑进行抑酸治疗；③患者绝对卧床休息，取半卧位，并鼓励其深呼吸，指导有效咳嗽，坚持肺功能锻炼，及早预防肺损伤；④早期大量补液，密切监测肾功能，必要时可予利尿剂，并选用无肾毒性药物治疗，预防肾损害；⑤心理护理：服毒者多因生活负性事件引起，医护人员应耐心劝导，注意不同时期心理反应及需求，有的放矢的进行心理护理，使其保持良好的心态积极配合治疗及护理。

1.2.3 观察指标：①血清炎症因子：治疗前后均采集患者空腹外周肘静脉血3 mL，以3 000 r/min离心15 min，取上层血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存。血清IL-1、IL-10、TNF-α及CRP水平采用ELISA法测定，试剂盒由上海生物工程技术有限公司提供；②血清有关酶水平：肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、转化生长因子-β1(TGF-β1)及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)均采用酶联免疫吸附试验测定，试剂盒由上海常斤生物科技有限公司提供；③临床症状及住院时间：记录患者治疗后距最后一次排绿色便的时间、血浆PQ清除时间、肺纤维化、MOF发生率及住院时间；④记录治疗期间所有患者出现的不良反应，并及时给予对症治疗。

1.2.4 治疗效果评定标准：痊愈：临床症状消失，各项实验室检查指标均正常；好转：临床症状得到明显的缓解，各项实验室检查指标有明显的改善；死亡：经治疗无效死亡。治疗总有效率=(痊愈+好转)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者血清炎症因子水平比较 与治疗前比较，2组IL-1、IL-10、TNF-α及CRP水平降低(P<0.05)；与对照组比较，观察组IL-1、IL-10、TNF-α及CRP水平较低(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血清炎症因子水平比较±s)Tab.1 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment between two groups ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患者血清相关酶水平比较 与治疗前比较，2组CK、CK-MB、TGF-β1及HIF-1α水平降低(P<0.05)；与对照组比较，观察组CK、CK-MB、TGF-β1及HIF-1α水平较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清相关酶水平的比较±s)Tab.2 Comparison of serum enzyme levels before and after treatment between two groups ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组患者临床症状及住院时间比较 与对照组比较，观察组治疗后距最后一次排绿色便的时间、血浆PQ清除时间及住院时间较短(P<0.05)，肺纤维化及MOF发生率无明显差异。见表3。

表3 2组临床症状及住院时间比较Tab.3 Comparison of clinical symptoms and hospital stay between two groups

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 2组临床疗效比较 治疗后，对照组治疗总有效率为69.57%，观察组治疗总有效率为91.30%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组临床疗效比较[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical efficiency between two groups[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.5 2组不良反应比较 治疗期间，观察组出现1例高血压，1例胃部不适，及时给予对症处置后，症状均消失，未见其他不良反应的发生。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

百草枯化学名称1，1-二甲基-4，4，-二氯二吡啶阳离子盐[7]，属有机杂环类除草剂，是目前农业上使用最广泛的除草剂之一，其在酸性及中性溶液中比较稳定，遇碱极易分解，易溶于水。我国市售多为浓度20%的溶液，加入着色剂溶液呈蓝色，可经消化道、皮肤以及呼吸道吸收，成人致死量约为20%水溶液5～15 mL或40 mg/kg左右[8]。目前，关于PQ在人体毒代动力学机制尚未完全清楚，经口摄入后主要在小肠被吸收，大部分经粪便排泄，在体内可到各器官。PQ毒性可累及致全身多脏器官，严重时可导致多器官功能不全综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[9]，故在某些欧盟国家及发展中国家已禁止使用。

百草枯毒性主要的靶器官是肺脏，可引起“百草枯肺”，导致进行性肺组织纤维化，是重度患者死亡的首要原因[10]。目前认为PQ毒性机制主要是脂质过氧化损伤，对肺脏损伤主要机制是氧化还原反应。PQ经肺泡的上皮细胞以及气管Clara细胞进入肺脏中，经还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)还原成自由基，再经超氧化物歧化酶(SOD)形成过氧化氢，从而进一步形成毒性更高的OH-，然后引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜系，导致细胞膜以及核膜受损，破坏DNA结构[11]，引起细胞氧化性损伤，甚至凋亡或坏死，产生肺泡炎以及肺间质水肿。首诊急性PQ患者，须争分夺秒抢救，因此积极应用预见性护理，不仅能预防并发症的发生，还能加快患者康复。

甲基强的松龙是临床常用糖皮质激素，可对抗非特异性炎症，并阻断粒细胞对氧自由基的释放。急性PQ中毒患者在3 d内可出现间质性肺炎，甲基强的松龙则无需通过肺脏功能代谢，且起效迅速，尤其在肝脏功能受损时，效果更为显著。炎症反应机制参与PQ中毒发病过程，导致多种炎性递质的释放，使得患者出现过度炎症反应[12]，最终引起身体免疫系统以及重要脏器功能障碍。对本研究结果进行分析，治疗后观察组患者血清IL-1、IL-10、TNF-α及CRP等炎症因子水平均明显低于对照组(P<0.05)，提示甲基强的松龙可有效改善急性PQ中毒患者炎症反应状态；治疗后，观察组患者排绿色便时间、血浆PQ清除时间及住院时间均显著优于对照组(P<0.05)，说明甲基强的松龙起效快，可缓解PQ中毒症状，减少住院时间，为患者经济上减轻负担；2组肺纤维化及MOF发生率无明显差异，可能与研究样本量过少有关；观察组出现1例高血压和1例胃部不适患者，及时给予对症处理后，症状消失，提示甲基强的松龙用于临床治疗安全性较高。

尽早减少PQ中毒患者毒物的吸收及排除，早期应用免疫制剂及抗氧化损伤等有效措施，可降低患者死亡率。研究结果还显示：观察组CK、CK-MB、TGF-β1以及HIF-1α水平明显低于对照组(P<0.05)。宋斌等[13]报道死亡组患者CK、CK-MB水平高于生存组，且检测白细胞总数、淀粉酶、CK、CK-MB、PO2、PCO2、HCO3-，有助于判断PQ中毒的预后。PQ可诱导肺间质纤维化，而TGF-β1可能通过增加成纤维细胞及细胞外基质含量，从而产生炎性作用[14]，成纤维细胞以及细胞外基质的增多，促进肺间质纤维化的产生以及恶化。HIF-1α主要存在于慢性缺氧细胞中，与机体缺氧状况有紧密的联系。PQ中毒后肺脏组织出现低氧状态，是肺纤维化产生的主要原因[15]，而抑制HIF-1α表达可减轻肺组织的损伤。故血清TGF-β1及HIF-1α水平与PQ中毒肺组织损伤有密切联系。本研究结果显示，治疗后观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)，提示甲基强的松龙对急性PQ中毒有明确临床疗效，与刘洎等[16]报道结果一致。

通过使用大剂量甲基强的松龙冲击疗法对急性百草枯中毒患者进行治疗，发现其对急性百草枯中毒有确切疗效，积极应用预见性护理，可明显改善临床中毒症状，减少住院时间，且能降低血清CK、CK-MB、TGF-β1、HIF-1α以及炎症因子水平，有较高安全性。

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(编校：苗加会)

Effects of serum isoenzyme and inflammatory factors by large doses of methyl prednisolone shock therapy in the treatment of patients with acute hundred withered grass poisoned

XU Shao-boΔ, LIU Xue-lan

(Department of Emergency Ward, Ningbo Medical Center Lihuili Hospital, Ningbo 315040, China)

ObjectiveTo investigate the effects of serum isoenzyme and inflammatory factors by large doses of methyl prednisolone shocktherapy in the treatment of patients with acute hundred withered grass poisoned.Methods46 cases of patients with acute hundred withered grass poisoned from June 2014 to October 2015 in ningbo medical center lihuili hospital were collected and randomly divided into two groups,23 cases in each group.On the base of the conventional treatment,patients in the control group were treated by blood perfusion therapy,patients in the experiment group were treated with large dose of methyl prednisolone shock therapy on the base of the control group,tested and compared the levels of serum enzyme and inflammatory factors before and after treatment,observed the clinical symptoms,clinical efficacy and adverse reactions.ResultsCompared with before treatment,the levels of IL-1,IL-10,TNF-α and CRP in two groups were decreased (P<0.05),levels of CK, CK-MB, TGF-β1 and HIF-1α decreased (P<0.05);Compared with the control group,the levels of IL-1,IL-10, TNF-α and CRP in the experiment group were lower (P<0.05);CK,CK-MB,TGF-β1 and HIF-1α levels were lower (P<0.05),after treatment from the last row of green time,the plasma PQ clearance time and length of hospital stay were shorter (P<0.05),total effective rate was higher (P<0.05).ConclusionLarge doses of methyl prednisolone shock therapy in the treatment of patients with acute hundred withered grass poisone has definite clinical efficacy , can reduce the patients’ serum CK,CK-MB,TGF-β1,HIF-1α and inflammatory factors levels, with higher security.

acute hundred withered grass poisone; methyl prednisolone; isoenzyme; inflammatory factors

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.038

徐少博，通信作者，男，本科，主治医生，研究方向：急性百枯草中毒，E-mail：yangjinhui2015@sina.cn。

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