熊脱氧酸对妊娠合并肝内胆汁淤积综合症患者血清甘胆酸、结合胆汁酸及sVCAM-1水平的影响

胡丽文，黄引平

(1.温州医科大学附属第三医院 妇产科，浙江 温州 325035；2.温州医科大学附属第一医院 妇产科，浙江 温州 325000)

熊脱氧酸对妊娠合并肝内胆汁淤积综合症患者血清甘胆酸、结合胆汁酸及sVCAM-1水平的影响

胡丽文1，黄引平2Δ

(1.温州医科大学附属第三医院 妇产科，浙江 温州 325035；2.温州医科大学附属第一医院 妇产科，浙江 温州 325000)

目的 探讨熊脱氧酸对妊娠合并肝内胆汁淤积综合症患者甘胆酸(cholyglycine，CG)、结合胆汁酸(conjugated bile acid，CBA)及可溶性血管细胞粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecules，sVCAM-1)水平的影响。方法 收集温州医科大学附属第三医院妇产科收治的妊娠期肝内胆汁淤积症56例，随机分为对照组和实验组，每组各28例患者，对照组患者给予地塞米松治疗，实验组患者给予熊脱氧胆酸治疗，治疗7 d后，对所有患者的血清CG、CBA、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及sVCAM-1水平进行检测。结果 治疗后，与对照组比较，实验组患者的血清CG、TBA、ALT、AST及sVCAM-1水平明显较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 熊脱氧酸能够显著降低妊娠合并肝内胆汁淤积综合症患者血清CG、TBA、ALT、AST及sVCAM-1水平，改善妊娠结局。

熊脱氧酸；妊娠合并肝内胆汁淤积综合症；甘胆酸；结合胆汁酸；sVCAM-1

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis in pregnancy，ICP)是发生在妊娠中晚期的以皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现的妊娠期并发症，是妊娠期常见的并发症之一[1]。各地区的发生率不同，某些地区是高发区。据有关数据显示，近几年国内ICP发生率比较高，主要发生在长江流域和东北少数地区[2]。本病的发生与雌激素代谢异常、遗传、环境因素以及药物影响有关，以瘙痒、黄疸、胆汁酸升高等为特征[3]。对于ICP的治疗，目前多采用缓解宫缩、降低胆酸、恢复肝功能等对症治疗[4]，地塞米松能够抑制雌激素分泌、改善胆汁淤积、促进胎肺成熟，是目前临床最常用的治疗药物，但是地塞米松的副作用较多，长期应用效果并不理想[5]。熊脱氧胆酸对肝脏有保护功能，主要应用于急、慢性肝炎的治疗，已有研究显示[6]，熊脱氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸在治疗ICP方面取得了良好的临床效果；目前，我国关于熊脱氧胆酸治疗ICP的研究仍然比较少，为了解决这方面的问题，本研究通过对患者血清甘胆酸(cholyglycine，CG)、结合胆汁酸(conjugated bile acid，CBA)、肝功能及可溶性血管细胞粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecules，sVCAM-1)水平的分析研究，探讨熊脱氧胆酸对于ICP患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2014年6月～2015年6月期间在温州医科大学附属第三医院妇产科接受治疗的56例妊娠期肝内胆汁淤积症的患者。年龄23～34岁，平均年龄(25.3±4.7)岁，怀孕时间为35～40周。根据ICP的分度标准[7]，轻度40例，重度16例。所有患者均符合2011年中华医学会妇产科学分会妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南关于ICP的诊断标准[8]。所有患者均志愿参加本研究并签署相关知情同意书。排除标准：①合并妊娠高血压、妊娠糖尿病等妊娠其他合并症；②合并病毒性肝炎、肝硬化、肝功能衰竭等肝脏疾病；③合并恶性肿瘤；④近期内有感染病史，服用任何抗生素或糖皮质激素；⑤药物过敏者。本研究已获得医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法：将56例患者分为2组，实验组(28例)和对照组(28例)，实验组年龄23～34岁，平均年龄(25.6±4.3)岁，怀孕时间为35～40周；对照组年龄23～34岁，平均年龄(25.2±4.0)岁，怀孕时间为35～40周；2组患者年龄、孕周等一般资料比较没有显著差异。均给予2组患者保肝药物、维生素C、能量合剂治疗，在此基础上，对照组患者给予地塞米松片(广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469)9 mg/d，3次/天口服；实验组给予熊去氧胆酸胶囊(德国 Dr. Falk Pharma GmbH，国药准字H20100502)100 mg，3次/天口服，疗程7 d。

1.2.2 血清指标采集：与治疗前和治疗后分别采集2组患者空腹12 h后5 mL静脉血，并对患者的血清做离心处理，分离血清；采用OLYMPUSAU5400全自动生化仪进行检测，并利用速率法检测患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。通过酶联免疫分析法(ELISA)检测sVCAM-1，通过放射免疫分析法检测血清中CG、CBA。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清CG水平比较 治疗后2组患者血清CG水平显著低于治疗前(P<0.05)；治疗后实验组患者血清CG水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后血清CG水平比较±s)Tab.1 Comparison of serum CG level pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组患者治疗前后血清CBA水平比较 治疗后2组患者血清CBA水平显著低于治疗前(P<0.05)；治疗后实验组患者血清CBA水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清TBA水平比较±s)Tab.2 Comparison of serum TBA level pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组患者治疗前后血清ALT、AST水平比较 治疗后2组患者血清ALT、AST水平显著低于治疗前(P<0.05)；治疗后实验组患者血清ALT、AST水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

Tab.3 Comparison of serum ALT and AST levels pre-and post-treatment

组别 例数ALT治疗前治疗后AST治疗前治疗后对照组28124.85±10.8487.73±10.62*192.75±21.4792.95±10.78*实验组28125.45±12.4373.74±9.85*#193.94±20.7770.47±9.05*#

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患者治疗前后血清sVCAM-1水平比较 治疗后2组患者血清sVCAM-1水平显著低于治疗前(P<0.05)；治疗后实验组患者血清sVCAM-1水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清sVCAM-1水平比较Tab.4 Comparison of serum sVCAM-1 level pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

近年来，妊娠期肝内胆汁淤积症的发病率不断增加，已经与妊娠期高血压、子痫等一起成为影响围生儿生存率的主要原因，给患者带来较大的痛苦。ICP的发病机制目前尚无定论，一般认为与遗传因素、免疫因素以及雌激素等有关。研究发现[9]，ICP有家族性倾向，按孟德尔优势遗传模式进行。ICP患者体内抗心磷脂抗体显著增多，作用于毛细血管使其受损，同时激活sVCAM-1、P-选择素等免疫相关因子，影响血管内皮功能，使肝血流量减少，肝功能受损引起胆汁淤积；妊娠期妇女身体处于非正常状态，体内雌激素水平比其他时间要高一些，导致这些较高的雌激素和人体干细胞表面受体结合，妨碍蛋白质的合成，肝脏分泌及摄取胆汁酸盐的作用受到影响，肝胆转运器异常，引起胆汁排泄障碍，胆汁瘀积，引发一系列的症状，严重者导致早产、新生儿窒息、新生儿吸入性肺炎等。熊脱氧胆酸属于双羟基胆汁酸，由鹅脱氧胆酸代谢而来，具有较强的亲水性。药理研究显示[10]，熊脱氧胆酸能够替代疏水性胆汁酸，降低其细胞毒性，恢复母儿间正常的跨滋养层胆汁酸的转运，防止胆汁酸在脐血中积聚，还具有肝细胞保护作用，恢复胆汁的正常转运系统，另外，熊脱氧胆酸通过糖皮质激素受体途径产生的免疫调节功能，也对ICP患者产生积极影响。在本实验中，根据患者治疗前后血清甘胆酸、结合胆汁酸、肝功能及sVCAM-1水平的变化，来探讨熊脱氧胆酸对于ICP患者的治疗作用。

本次研究结果显示：治疗后2组患者血清CG水平之间比较有明显的差异性(P<0.05)，提示熊脱氧胆酸确实能够降低ICP患者的血清CG水平。CG由胆酸和甘氨酸结合而成，在正常情况下，机体血清CG处于较低水平，而当肝细胞受损时，血清CG出现代谢紊乱而水平升高。曾有研究报道，ICP患者血清CG水平较正常孕晚期妇女明显升高[11]。妊娠期激素水平的变化引发肝胆功能异常，导致ICP发生，由于肝小叶内存在胆汁淤积，胆汁排泄障碍，使得周围循环中胆酸水平升高，大量地与甘氨酸结合引起血清CG水平升高，血清CG水平可以作为ICP诊断的敏感指标，来评估ICP患者的病情。

血清中结合胆汁酸(CAB)，是由胆酸、鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸与甘氨酸、牛磺酸结合形成，是肝功能损伤的敏感指标。CAB的形成主要经过肝细胞的合成和肠道细菌的水解，其血清含量与胆汁的合成排泄过程有关，在ICP患者体内，雌激素水平升高，肝胆转运过程受到影响，胆汁酸的肝肠循环异常，引起胆汁淤积在肝小叶，肝细胞受损。研究发现[12]，ICP孕妇血清CAB显著增高，是ICP诊断的敏感指标之一。研究发现实验组患者治疗后血清CAB水平显著低于对照组(P<0.05)，说明熊脱氧胆酸能够降低患者CAB水平，改善胆汁淤积的情况。

ALT和AST是是评价肝功能的常见敏感指标，反映肝细胞的损害情况。研究发现，20%～80%的ICP孕妇ALT和AST轻、中度增高[13]，当ICP发生时，肝胆疏泄功能异常，胆汁淤积于肝小叶内，其中的胆汁酸、胆红素等物质能够损害肝细胞，使得肝细胞受损加重，肝功能异常，血液中ALT和AST水平升高。研究显示，治疗后实验血清ALT、AST水平明显低于对照组(P<0.05)，提示熊脱氧胆酸能够改善患者的肝功能。

sVCAM-1是一种免疫球蛋白，存在于被激活的内皮细胞、树突状细胞、上皮细胞表面，与炎症细胞因子关系密切。sVCAM-1能够结合并促进自然杀伤细胞、单核细胞的粘附迁移，诱导机体的炎症过程及免疫反应。有研究显示，ICP患者血清中sVCAM-1水平显著升高, 且随病情加重而进一步升高[14]，sVCAM-1分泌过多，可以促进白细胞和血小板聚集、粘附，在血管内皮细胞释放氧自由基，促进人体发生氧化应激反应，造成血管内皮细胞发生损伤，作用于肝细胞膜还能加重肝功能异常，导致ICP病情进展，因此，血清sVCAM-1水平能够作为ICP病情发展的判定指标。本研究显示，治疗后实验组患者血清sVCAM-1水平显著低于对照组(P<0.05)，提示熊脱氧胆酸可以通过降低sVCAM-1水平来阻止ICP患者的病情发展。

本实验通过对56例ICP患者血清甘胆酸、结合胆汁酸、ALT、AST及sVCAM-1水平检测结果进行分析，证实了熊脱氧酸能够显著降低妊娠合并肝内胆汁淤积综合症患者血清CG、TBA、ALT、AST及sVCAM-1水平，有效改善患者妊娠结局。

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(编校：王俨俨)

Effect of ursodeoxycholic acid on serum glucocholic acid, conjugated bile acid and sVCAM-1 in intrahepatic cholestasis of pregnancy

HU Li-wen1, HUANG Yin-ping2Δ

(1. Department of Obstetrics and Gynecology, The Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China;2. Department of Obstetrics and Gynecology, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of ursodeoxycholic acid on serum levels of cholyglycine (CG), conjugated bile acid (CBA) and soluble vascular cell adhesion molecules (sVCAM-1) in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy.Methods56 patients who were diagnosed with intrahepatic cholestasis of pregnancy in our hospital were collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group, 28 cases in each group. The control group were treated with dexamethasone, and the experimental group were treated with the treatment of ursodeoxycholic acid, after 7d of treatment,the serum levels of glucocholic acid ,CBA, ALT,AST and sVCAM-1 were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum CG,TBA,ALT,AST and sVCAM-1 levels were significantly lower in the experimental group,and the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe ursodeoxycholic acid can significantly reduce the serum CG,TBA,ALT,AST and sVCAM-1 levels in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy,improve pregnancy outcome，with guidance significance for clinic.

ursodeoxycholic acid; intrahepatic cholestasis of pregnancy; cholyglycine; conjugated bile acid; sVCAM-1

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.011

胡丽文，女，本科，主治医师，研究方向：妇产科，E-mail：wangjinhuagz@163.com；黄引平，通信作者，女，主任医师，博士生导师，研究方向：妇产科，E-mail：1176280787@qq.com。

R714.2；R575

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