异丙托溴铵对哮喘伴COPD患者支气管痉挛的治疗作用

盛芬，黄茂，张添威

(台州市第一人民医院 呼吸科，浙江 台州 318020)

异丙托溴铵对哮喘伴COPD患者支气管痉挛的治疗作用

盛芬Δ，黄茂，张添威

(台州市第一人民医院 呼吸科，浙江 台州 318020)

目的 探讨异丙托溴铵对哮喘伴慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者支气管痉挛的治疗作用。方法 选取哮喘伴COPD患者174例，按随机数字表法分组，对照组87例予以布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗，研究组87例在对照组基础上予以异丙托溴铵治疗，检查记录2组间肺通气功能、气道阻力、诱导痰细胞因子水平，同时比较临床疗效及不良反应发生率。结果 对照组治疗有效率(81.61%)低于研究组治疗有效率(93.11%)(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后呼气峰值流速(peak expiratory flow，PEF)、最大呼气中段流量(maximum midexpiratory flow，MMEF)、1 s用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio，FEV1%)及用力肺活量(forced vital capacity，FVC)水平较高，治疗后气道阻力(airway resistance，Raw)、气道阻力占预计值百分比(Raw%)水平较低，比气道传导率(specific airway conductance，Gsp)水平较高，治疗后诱导痰血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1)、白细胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、白细胞介素-17(IL-17)水平较低(P<0.05)。2组患者不良反应发生率差异无统计学意义。结论 异丙托溴铵治疗哮喘伴COPD的临床疗效确切，能够明显改善患者肺通气功能，缓解支气管痉挛，降低气道阻力，抑制气道炎症反应，且安全性较高。

哮喘；慢性阻塞性肺疾病；异丙托溴铵；支气管痉挛；肺功能；临床疗效

支气管哮喘是以气道高反应、可逆性的气流受阻为病理特征的一种慢性气道炎症性疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)主要表现为慢性支气管炎和(或)肺气肿，也具有气流阻塞特征[2]，其气流受限呈进行性加重，不完全可逆。哮喘和COPD在病理变化、临床表现、治疗等方面具有很多相似之处，有时可相兼为病。资料显示，老年哮喘伴COPD患者发生率占总COPD病例13%～20%，并且随着年龄增长发病率明显升高[3]。哮喘伴COPD同时具有二者各自的特征和临床表现，气流受限更为严重，对患者生活质量的影响、病情严重程度、死亡风险均高于单纯哮喘及单纯COPD[4]，治疗上也更困难。目前，临床主要采用吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂等对症治疗手段，取得了较好的疗效。异丙托溴铵是强效抗胆碱药，能够松弛支气管平滑肌，治疗哮喘安全有效，对COPD急性加重期也有缓解作用[5-6]，但其用于哮喘伴COPD治疗的相关研究较少。本次则主要探讨异丙托溴铵对哮喘伴COPD患者支气管痉挛的治疗作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2015年4月～2016年5月来台州市第一人民医院呼吸内科治疗的支气管哮喘伴COPD患者174例作为研究对象，患者临床症状、体征及肺功能检查结果均符合中华医学会呼吸病学分会制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[7]及《2013中国支气管哮喘防治指南(基层版)》[8]关于COPD及支气管哮喘的诊断标准，患者处于急性发作期；经本院伦理委员会审核通过，排除喉头水肿、气胸、充血性心力衰竭、肺间质纤维化等其他原因引起咳嗽、呼吸困难等的患者，排除合并影响心肺、肝肾功能疾病的患者，合并血液系统疾病、甲状腺功能亢进、自身免疫系统等其他系统严重疾病的患者除外，胸廓畸形患者除外，存在胸部手术病史患者除外，过敏体质患者除外，排除近期接受糖皮质激素、支气管扩张剂等相关治疗患者，患者本人或家属签订知情同意书，积极配合此次研究。按随机数字表法分组，对照组87例予以布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗，其中男性51例，女性36例，年龄47～76岁，平均年龄(56.73±8.25)岁，哮喘平均病程(4.62±1.45)年，COPD平均病程(17.47±5.23)年；研究组87例在对照组基础上给予异丙托溴铵治疗，其中男性53例，女性34例，年龄49～75岁，平均年龄(55.98±8.13)岁，哮喘平均病程(4.83±1.29)年，COPD平均病程(17.86±5.07)年。2组间性别、年龄、病程等基本临床资料无明显差异，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：常规给予所有患者充分卧床休息、氧疗及营养支持，对症给予抗生素控制感染、镇咳、化痰等药物治疗，对照组患者予以布地奈德福莫特罗粉吸入剂(瑞典 AstraZeneca AB，国药准字H20090774)4.5 μg/次，2次/天，吸入治疗；研究组在对照组基础上给予异丙托溴铵气雾剂(德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，国药准字H20080519)40 μg/次，3次/天，吸入治疗；2组患者均治疗6个月。

1.2.2 观测指标

① 临床疗效评价：治疗前后，参照《2013中国支气管哮喘防治指南(基层版)》[8]《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[7]制定临床疗效判定标准：显效：患者的咳嗽、咳痰、喘息、胸闷等临床症状及体征显著缓解，肺通气功能明显改善，气道炎症反应消失；有效：患者的咳嗽、咳痰、喘息、胸闷等临床症状及体征好转，肺通气功能提高，气道炎症反应减轻。无效：患者临床症状及体征无明显变化或加重，肺通气功能及气道炎症反应无好转迹象。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

② 肺通气功能及气道阻力检查：治疗前后，分别于上午9：00，采用FGC-A+型全自动肺功能测试仪(深圳安科高技术股份有限公司产品)，检测患者呼气峰值流速(peak expiratory flow，PEF)、最大呼气中段流量(maximum midexpiratory flow，MMEF)、1s用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio，FEV1%)及用力肺活量(forced vital capacity，FVC)；检测患者气道阻力(airway resistance，Raw)、气道阻力占预计值百分比(Raw%)以及比气道传导率(specific airway conductance，Gsp)。

③ 诱导痰细胞因子水平检测：治疗前后，嘱患者雾化吸入4.5%高渗盐水，深咳，采集患者的无唾液痰液1g，经0.1%二硫苏糖醇孵育后，3000 r/min离心20 min，取上清液保存备用。采用DG5033A酶联免疫检测仪(南京华东电子集团医疗装备有限责任公司产品)，通过酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测诱导痰中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1)、白细胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、白细胞介素-17(IL-17)水平。

④ 安全性评价：治疗过程中，观察2组患者不良反应的发生情况，并进行比较。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效对比 对照组治疗后临床有效率为81.61%(71/87)，研究组治疗后临床有效率为93.11%(71/87)，研究组明显高于对照组，具有统计学意义(χ2=5.203，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效对比[n(%)]Tab.1 Cpmparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患者治疗前后肺通气功能对比 与治疗前比较，治疗后对照组患者PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平升高，研究组患者PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平明显升高，研究组患者PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平对比Tab.2 Comparison of PEF，MMEF，FEV1% and FVC levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组患者治疗前后气道阻力指标对比 与治疗前比较，治疗后对照组患者Raw、Raw%水平降低，Gsp水平升高，研究组患者Raw、Raw%水平明显降低，Gsp水平显著升高，研究组患者治疗后Raw、Raw%水平低于对照组，Gsp水平高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后Raw、Raw%、Gsp水平对比Tab.3 Comparison of Raw, Raw% and Gsp pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患者治疗前后诱导痰细胞因子水平对比 与治疗前比较，治疗后对照组患者诱导痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平降低，研究组患者诱导痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平明显降低，研究组患者治疗后诱导痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后诱导痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平对比Tab.4 Comparison of phlegm VEGF, ICAM-1, IL-13 and IL-17 levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，comparedwiththesamegrouppre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，comparedwithcontrolgrouppost-treatment

2.5 2组患者不良反应发生率对比 治疗过程中，对照组不良反应震颤5例、心悸2例、头痛4例、口干2例，总不良反应13例(14.92%)；研究组震颤5例、心悸3例、头痛5例、口干4例，总不良反应17例(19.54%)，症状均较轻微，未经特殊处置自行缓解，2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

支气管哮喘与COPD均为常见的气流受限性慢性呼吸系统疾病[9]，是目前重要的公共卫生问题之一。支气管哮喘的发生与多种细胞及细胞组分有关，气道阻塞呈可逆性，而COPD多与吸烟史有关，气道阻塞呈不完全可逆。在老年患者中，由于病情进展，哮喘与COPD常合并出现，严重影响患者的生活质量以及预后。哮喘伴COPD的治疗原则是减轻炎症反应、降低气道阻力以及改善肺功能等，临床上通常采用糖皮质激素抗炎，β2受体激动剂舒张支气管，从而缓解气流受限。布地奈德局部抗炎作用的糖皮质激素，福莫特罗为长效选择性β2受体激动剂，布地奈德福莫特罗粉吸入剂是常用的治疗支气管哮喘的药物，有研究显示，该药物治疗成人哮喘合并COPD的效果确切[10]。本次研究在布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗的基础上联合应用异丙托溴铵对哮喘伴COPD患者进行治疗，异丙托溴铵属于非脂溶性季铵类药物，能竞争性的与支气管平滑肌M胆碱受体结合，抑制乙酰胆碱对平滑肌的收缩作用，起到舒张支气管、解除支气管痉挛的作用，还能通过促进支气管黏膜的纤毛运动来促进痰液排出[11]，从而防治气道阻塞，具有特异性高、安全性强的特点；另外，异丙托溴铵与β2受体激动剂联合使用，可增强舒张支气管的疗效。本研究结果显示，对照组治疗有效率(81.61%)低于研究组治疗有效率(93.11%)(P<0.05)，表明异丙托溴铵对哮喘伴COPD患者具有良好的治疗效果。

肺功能检查是诊断哮喘及COPD的金标准，也可反映疾病严重程度[12]。哮喘伴COPD的患者既存在哮喘的广泛可逆气流受限，又存在小气道不完全可逆气流受限，尤其以小气道为主[13]，导致患者不仅大气道功能相关指标PEF下降，小气道功能相关指标MMEF及FEV1%水平也降低。本研究结果显示，治疗后研究组患者PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平高于对照组(P<0.05)，表明异丙托溴铵能够有效改善患者的肺通气功能，减轻通气功能障碍。支气管痉挛是造成哮喘伴COPD气道阻力增加、气道高反应性的主要原因，Raw、Gsp是气流受限程度相关指标。Raw可以反映药物扩张支气管的程度，Gsp则是反映气道阻塞程度的敏感指标。本研究结果显示，研究组患者治疗后Raw、Raw%水平低于对照组，Gsp水平高于对照组(P<0.05)，表明异丙托溴铵能够有效扩张哮喘伴COPD患者支气管，解除支气管痉挛，减轻气道阻塞。

哮喘伴COPD为气道炎症性疾病，其发生发展与细胞因子密切相关，诱导痰中细胞因子水平对该病有诊断价值。VEGF是促进血管生成的细胞因子，其水平与气道血管生成有关，可反映哮喘控制程度；ICAM-1能够介导炎症细胞聚集，促进气道炎症发生；IL-13可激活嗜酸性粒细胞，促进IgE合成，诱导哮喘发生；IL-17则与中性粒细胞炎症反应有关，可参与COPD发生过程；哮喘伴COPD患者诱导痰中VEGF、ICAM-1、IL-17水平高于单纯哮喘或COPD患者，IL-13水平高于单纯COPD患者，低于单纯哮喘患者[14-15]。本研究结果显示，研究组患者治疗后诱导痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平低于对照组(P<0.05)，表明异丙托溴铵能有效减轻患者气道炎症反应，改善预后。安全性研究结果显示，2组患者不良反应发生率无统计学差异，表明异丙托溴铵具有较高的安全性。

综上所述，异丙托溴铵治疗哮喘伴COPD的临床疗效确切，能够明显改善患者肺通气功能，缓解支气管痉挛，降低气道阻力，抑制气道炎症反应，且安全性较高。

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(编校：王俨俨)

Therapeutic effect of ipratropium bromide on bronchial spasm in asthma and COPD

SHENG FenΔ，HUANG Mao，ZHANG Tian-wei

(Department of Respiration, Taizhou First People’s Hospital, Taizhou 318020, China)

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of ipratropium bromide on bronchial spasm of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Methods174 patients with asthma and COPD were selected and divided into two groups, 87 cases in the control group treated with budesonide and formoterol fumarate powder for inhalation, 87 cases in the experimental group

ipratropium bromide on the basis of the control group, pulmonary ventilation function, airway resistance and cytokine levels in induced sputum, the clinical effect and incidence of adverse reactions were compared after the treatment.ResultsThe effective rate in the control group(81.61%)was lower than the experimental group(93.11%), with significant difference (P<0.05); compared with the control group, levels of peak expiratory flow (PEF), maximum midexpiratory flow (MMEF), forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio (FEV1%), forced vital capacity (FVC) were higher in the experimental group after treatment, levels of airway resistance (Raw), Raw% were lower, level of specific airway conductance (Gsp) was higher after treatment, induced sputum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), intercellular adhesion molecular-1 (ICAM-1), interleukin-13 (IL-13),IL-17 were lower after treatment, with significant difference (P<0.05); there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups.ConclusionThe clinical effect of ipratropium bromide in the treatment of asthma and COPD was exactly, ipratropium bromide can significantly improve the pulmonary ventilation function in patients, relieve bronchial spasm, reduce airway resistance, inhibit airway inflammation, and the safety is higher.

asthma; chronic obstructive pulmonary disease; ipratropium bromide; bronchial spasm; pulmonary function; clinical effect

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.030

盛芬，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：呼吸内科，E-mail：shegnfen861119@163.com。

R562.2

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