不同剂量阿托伐他汀钙片对脑梗死病人炎性因子和颈动脉粥样硬化的影响

江美芝，冯定安，赵蔚诗，岑跃南，潘　莉，陈希明



不同剂量阿托伐他汀钙片对脑梗死病人炎性因子和颈动脉粥样硬化的影响

江美芝1，冯定安1，赵蔚诗1，岑跃南1，潘莉1，陈希明2

1.广东省广州市荔湾区第二人民医院(广州 510160)，E-mail：zlf4569@163.com；2.广州医学院第三附属医院

摘要：目的探讨不同剂量阿托伐他汀对脑梗死病人的血脂水平、炎性因子浓度和颈动脉粥样硬化斑块指标的影响。方法选取脑梗死病人60例，随机分为10 mg组(n=31)及30 mg组(n=29)，两组均接受脑梗死基础治疗，每晚加服阿托伐他汀钙片10 mg/d和30 mg/d，于治疗前及治疗24周后检测两组研究对象的血脂水平、炎性因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)浓度和动脉粥样硬化斑块指标。结果治疗前两组病人血脂水平、hs-CRP和MMP-9浓度、颈动脉粥样硬化斑块面积和IMT差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后TC、LDL-C和TG水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；且治疗后30 mg组TC、LDL-C和TG水平低于10 mg组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组病人治疗后hs-CRP和MMP-9浓度均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后30 mg组hs-CRP、MMP-9浓度低于10 mg组，差异有统计学意义(P<0.05)；30 mg组治疗后斑块面积和IMT减小，差异有统计学意义(P<0.05)。结论脑梗死病人应用阿托伐他汀钙片可有效调节血脂，降低炎性因子水平，并可改善颈动脉粥样硬化，相对高剂量的阿托伐他汀更为有效。

关键词脑梗死；阿托伐他汀；血脂；炎性因子；动脉粥样硬化

脑梗死是由于各种原因造成的大脑局部供血不足而致使脑组织血流减少或停止，从而致使大脑某一特定区域坏死，神经功能损坏[1]。造成脑梗死的原因是多方面的，而动脉粥样硬化被认为是主要诱因之一，也是一类机体自身炎性过程[2-3]。单核细胞附着在受损的动脉血管内皮并向内皮间隙下移，提取吸收脂质成为泡沫细胞，同时血管平滑肌细胞增殖，脂质进一步累积终成动脉粥样硬化斑块，斑块内突挤压管腔使狭窄乃至闭塞，不稳定斑块也可能脱落形成血栓[4]。大量应用事实表明，他汀类药物不但可有效调节血脂，还具有抑制血管平滑肌增殖和减少泡沫细胞等形成的多样功效[5-6]。他汀类药物对于延缓甚或逆转动脉粥样硬化的形成，预防脑梗死急性事件的发生是具有积极意义的。因此，研究他汀类药物的有效应用也就显得尤为重要。但是目前关于他汀类药物具体用量的报道还较少。本研究对脑梗死病人应用不同剂量的阿托伐他汀，比较治疗前后病人的血脂水平、炎性因子浓度和颈动脉粥样硬化斑块指标的变化情况，以期为治疗脑梗死选择最适宜剂量阿托伐他汀提出更翔实的数据支持。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年12月—2014年11月在神经内科接受入院治疗的脑梗死病人作为研究对象。纳入标准：①符合第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准，并经颅脑CT或MRI检查确诊；②参与研究之前并无他汀类用药史，且对此类药无过敏反应或禁忌证；③心、肝、肾检查无异常且无恶性肿瘤；④无严重外伤，未患有严重感染，且近期未经历手术；⑤免疫系统运转正常；⑥若患有糖尿病应在可控范围内。

选定符合条件的病人共60例，其中男37例，女23例，年龄(67.4±5.9)岁。遵循随机原则，将60例病人随机分为两组。10 mg组31例，男18例，女13例；30 mg组29例，男19例，女10例。两组性别、年龄等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1　两组一般资料比较

1.2治疗方法两组均根据病情接受脑梗死的基础治疗，包括日常应用抗血凝药物，改善脑部供血药物，营养脑神经药物，对于有高血压和糖尿病等临床症状的病人，采取相应治疗手段将血压和血糖控制在相对安全范围内。10 mg组、10 mg组病人每晚加服阿托伐他汀钙片(商品名为立普妥，辉瑞制药有限公司生产)剂量分别为10 mg/d和30 mg/d。在给予阿托伐他汀钙片期间需定期监测病人肝功能，如发现病人肝功能明显异常或发生严重并发症，则该例病人退出本研究。治疗共持续24周。

1.3检测指标及方法研究开始前和治疗24周结束后，分别检测两组研究对象的血脂水平、炎性因子浓度和动脉粥样硬化斑块指标。

1.3.1血脂检测采集空腹病人静脉血样，采用日本岛津医疗设备有限公司推出的全自动生化分析仪检测病人总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。

1.3.2炎性因子检测采集空腹病人静脉血样，2 500 r/min离心10 min后取血清-70 ℃低温贮存，采用宁波普瑞柏生物科技有限公司生产的试剂盒和酶标仪检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)浓度。

1.3.3颈动脉粥样硬化斑块检测采用东软彩色多普勒超声诊断仪(型号NAS-2000)，探头频率8 MHz～12 MHz；对病人进行颈动脉超声检查。病人取仰卧位，头颈尽可能仰伸，双臂自然放于身体两侧，静待5 min后开始检测，脸侧向检测对位方向以充分显露颈部。探头频率设定为7.0 MHz，由颈总动脉近心端沿血管上行，经颈动脉分叉点至颈内、外动脉起始部位，探测至下颌角颈侧尽可能高处，先纵行扫描，再横切扫描，观察血管内膜厚度。若发现局部增厚且厚度超过1.1 mm，则认定该处为粥样硬化斑块，其最大厚度即血管内膜-中层厚度(intimal-media thickness，IMT)，测量并记录斑块面积以及IMT。

2结果

2.1两组治疗前后血脂水平比较治疗前两组血脂水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，10 mg组、30 mg组TC、LDL-C和TG降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；同时间点10 mg组和30 mg组TC、LDL-C和TG水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组HDL-C水平均有升高，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但两组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2　两组治疗前后血脂水平比较(±s) 　mmol/L

2.2两组治疗前后hs-CRP和MMP-9浓度比较治疗前两组hs-CRP和MMP-9浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，两组病人hs-CRP和MMP-9浓度均降低，与各治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后，30 mg组hs-CRP、MMP-9浓度低于10 mg组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3　两组治疗前后炎性因子水平比较(±s)

2.3两组治疗前后颈动脉粥样硬化斑块面积和IMT比较治疗前两组斑块面积和IMT差异无统计学意义(P>0.05)治疗24周后，10 mg组斑块面积和IMT减小，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；30 mg组斑块面积和IMT减小，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但与同时间点10 mg组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4　两组治疗前后颈动脉板块面积和IMT比较(±s)

3讨论

动脉粥样硬化是最常见的脑梗死危险因素[7]，同时也提示可将其视为脑梗死最有效最重要的预警指标之一。大量研究资料表明，动脉粥样硬化不仅是脂质堆积过程，也是一个慢性炎症过程，从发病到进展有多种炎性因子参与[8]。研究证明，他汀类药物不仅可降低血浆TC、LDL-C、TG浓度，上调HDL-C水平，还可使斑块稳定且缩小，减轻炎症现象，抑制脂质堆积，并令机体对自身产生的能使血管扩张的各类物质灵敏度更高[9-10]。因此，临床被广泛用以调节血脂，减缓逆转动脉硬化的发展，预防心脑血管急性事件的发生。阿托伐他汀是新型的他汀类药物，相对于其他的他汀类药物具有更长的半衰期，在脑梗死、高血压病、心肌梗死等心脑血管病的预防和治疗中取得了广泛关注。

本研究结果显示：治疗结束后，两组病人的TC、LDL-C、TG浓度均有下降，而30 mg组取得的效果更明显，说明阿托伐他汀降低TC、LDL-C和TG的作用呈现量效依赖性。高剂量阿托伐他汀对于降低血脂指标、减轻动脉粥样硬化危险，疗效优于低剂量组。两组HDL-C浓度均略有升高，但相对高的剂量对比低剂量所取得的上升幅度差异无统计学意义。

C反应蛋白(CRP)正是动脉粥样硬化形成的标志物。CRP与脂蛋白结合后可活化补体系统，使血管内表层受损，损伤又进一步引发炎性介质被分泌促进内皮细胞增生、吞噬细胞和泡沫细胞形成[11-12]，斑块内某一区域炎性细胞浸润也可能造成小片段断裂脱落进而阻塞远端动脉[13]。研究发现，斑块中聚集的大量巨噬细胞和血管内皮细胞释放产生多种基质金属蛋白酶(MMP)，能裂解细胞外基质，弱化纤维帽，从而使稳固构造被破坏，顶端片段趋于断裂脱落[14-15]。hs-CRP和MMP-9因其所具有的高灵敏度，正被越来越多的应用于评估心脑血管疾病的危险几率[16-17]。治疗结束后，两组病人hs-CRP和MMP-9浓度均显著降低，且30 mg组降低幅度优于10 mg组，说明高剂量的阿托伐他汀可以更有效拮抗斑块内炎症现象的发生，稳固现状并减缓发展。

颈动脉斑块使管腔狭窄，引起血流动力学改变、甚至导致血管阻塞，引发心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病。随着颈动脉斑块面积的增大，心脑血管疾病发生率也随之增加了。IMT被用以评判是否有硬化斑块形成。本研究结果显示：两组病人的斑块面积和IMT在治疗后都有减小，但30 mg组疗效更为明显。由此推断，应用阿托伐他汀可使病人已形成的硬化斑块缩小退化，且剂量高时效果显著。

综上所述，相对高剂量的阿托伐他汀对于预防斑块形成，减缓、逆转硬化发展更为有效，这一结论可为临床治疗脑梗死，降低脑梗死发生率和避免复发提供参考，但采用不同剂量可能引发的不良反应仍需深入研究。

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(本文编辑郭怀印)

中图分类号：R743.1R255.2

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.034

文章编号：1672-1349(2016)11-1281-04

(收稿日期：2015-12-18)