尿11-脱氢-血栓素B2对2型糖尿病患者冠状动脉病变的诊断价值研究

曲云霄，蒋知新，王丽丽，王菲菲，高德禄



尿11-脱氢-血栓素B2对2型糖尿病患者冠状动脉病变的诊断价值研究

曲云霄，蒋知新，王丽丽，王菲菲，高德禄

510515广东省广州市，南方医科大学(曲云霄，高德禄)；中国人民解放军第305医院中心实验室(蒋知新，王丽丽，王菲菲)

【摘要】目的探讨尿11-脱氢-血栓素B2(11-DH-TXB2)对2型糖尿病患者冠状动脉病变的诊断价值。方法收集2014年11月—2015年10月中国人民解放军第305医院因胸闷、胸痛疑诊为冠心病或已明确诊断为冠心病行经皮冠状动脉介入治疗的2型糖尿病患者156例，根据冠状动脉造影检查结果分为2型糖尿病合并冠状动脉病变组(冠状动脉病变组)105例及单纯2型糖尿病组(对照组)51例。收集患者的性别、年龄、糖尿病病程、身高、体质量，计算体质指数(BMI)，检测空腹血糖(FPG)、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fg)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、尿11-DH-TXB2水平，根据冠状动脉造影结果评价Gensini评分。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价尿11-DH-TXB2诊断2型糖尿病患者冠状动脉病变的价值。结果对照组与冠状动脉病变组患者性别、BMI、FPG、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、HbA1c、Fg、TT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；冠状动脉病变组患者年龄、糖尿病病程、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Hcy、hs-CRP、D-D、尿11-DH-TXB2水平高于对照组，PT、APTT低于对照组(P<0.05)。冠状动脉病变组患者Gensini评分为5～60分，Gensini评分与年龄、糖尿病病程、Hcy、hs-CRP、D-D、尿11-DH-TXB2水平呈正相关(r=0.259，P=0.001；r=0.235，P=0.003；r=0.308，P<0.001；r=0.163，P=0.042；r=0.396，P<0.001；r=0.228，P=0.004)，与APTT呈负相关(r=-0.190，P<0.05)；Gensini评分与PT无直线相关关系(r=-0.070，P=0.385)。多元线性逐步回归分析结果显示，糖尿病病程、Hcy、D-D、尿11-DH-TXB2水平进入方程，回归方程为Gensini评分=-7.468+0.378病程+0.354Hcy+0.075D-D+2.731(尿11-DH-TXB2)。尿11-DH-TXB2诊断2型糖尿病患者冠状动脉病变的ROC曲线下面积(AUC)为0.670〔95%CI(0.582，0.758)〕，最佳临界点为3 622 pg/mgUcr，灵敏度为71.4%，特异度为68.6%，阳性预测值为82.4%、阴性预测值为53.9%。结论尿11-DH-TXB2作为一种安全、简便、灵敏的无创性检查方法，对2型糖尿病患者冠状动脉病变早期筛查具有一定的诊断价值。

【关键词】糖尿病，2型；冠状动脉疾病；11-脱氢-血栓素B2；ROC曲线；灵敏度；特异度

曲云霄，蒋知新，王丽丽，等.尿11-脱氢-血栓素B2对2型糖尿病患者冠状动脉病变的诊断价值研究[J].中国全科医学，2016，19(17)：2094-2098.[www.chinagp.net]

Qu YX，Jiang ZX，Wang LL，et al.Value of urinary 11-dehydro-thromboxane B2in the diagnostic of coronary artery lesions among type 2 diabetics patients[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2094-2098.

2型糖尿病是我国常见的一种慢性代谢性疾病，患者体内常伴有糖、脂代谢及血流动力学紊乱，极易引起血管内皮损伤导致慢性血管并发症。冠状动脉粥样硬化性心脏病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，糖尿病人群发生冠状动脉病变的危险性是非糖尿病人群的2～4倍，严重影响患者的预后[1]。血栓素A2(TXA2)主要由活化的血小板合成和释放，在动脉病变的发生、发展过程中起重要作用[2]。11-脱氢-血栓素B2(11-DH-TXB2)是TXA2的稳定代谢产物，经肾脏排出体外[3]。推测其水平可能对冠状动脉病变有诊断价值，故本研究检测2型糖尿病患者尿11-DH-TXB2水平，评价其对2型糖尿病患者冠状动脉病变的诊断价值。

1资料与方法

1.1临床资料收集2014年11月—2015年10月中国人民解放军第305医院因胸闷、胸痛疑诊为冠心病或已明确诊断为冠心病行经皮冠状动脉介入治疗的2型糖尿病患者共156例为研究对象，其中男110例，女46例；年龄43～80岁，平均年龄(56.4±7.7)岁；糖尿病病程1～30年，平均糖尿病病程(8.6±5.9)年；合并高血压86例，合并脑梗死17例。本研究经中国人民解放军第305医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2诊断及排除标准患者均符合中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》中的糖尿病诊断和分型标准[4]。并排除伴有自身免疫性疾病、血液系统疾病、急慢性感染、恶性肿瘤、肝肾功能不全者以及入院1周内应用抗血小板聚集、抗炎药物者。

1.3方法

1.3.1分组患者在完善术前检查，无手术禁忌证，患者及家属签字同意后，于本院导管室由专业的心内科医师对其进行冠状动脉造影检查。根据冠状动脉造影检查结果分为2型糖尿病合并冠状动脉病变组(冠状动脉病变组)105例及单纯2型糖尿病组(对照组)51例。

1.3.2一般资料收集收集患者的性别、年龄、糖尿病病程、身高、体质量，计算体质指数(BMI)。

1.3.3实验室检查患者均在清晨空腹状态下穿刺静脉，取第一管静脉血5 ml，置于含有分离胶促凝剂的塑料管中，3 000 r/min离心10 min(离心半径16 cm)，取上清液，应用贝克曼AU5800全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平；取第二管静脉血2 ml，置于含有乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)的抗凝塑料管中，应用VARIANT Ⅱ全自动分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)；抽取第三管静脉血1.8 ml，置于含有0.2 ml 109mmol/L枸橼酸钠的抗凝塑料管中，应用ACL TOP500凝血分析仪测定血浆D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fg)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)。收集患者上午随机尿，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定尿11-DH-TXB2水平，试剂盒购自Cayman生物公司。同时为排除患者尿量对结果的影响，参照文献[5]将尿11-DH-TXB2水平与尿肌酐(Ucr)水平相比，以pg/mgUcr的形式表示。

1.3.4Gensini评分根据冠状动脉造影结果，Gensini评分方法如下：冠状动脉狭窄1%～24%计1分，冠状动脉狭窄25%～49%计2分，冠状动脉狭窄50%～74%计4分，冠状动脉狭窄75%～89%计8分，冠状动脉狭窄90%～99%计16分，冠状动脉狭窄100%计32分。病变部位权重系数：左主干×5.0；左前降支：近段×2.5、中段×1.5、远段×1.0、第一对角支×1.0、第二对角支×0.5；回旋支：近段×2.5、中段×1.0，钝缘支×1.0，后降支×1.0；右冠状动脉：近段×1.0、中段×1.0、远段×1.0、后降支×1.0。以上计分与权重系数相乘后求和，即为患者的Gensini评分[6]。行支架植入术的患者Gensini评分根据支架植入前的冠状动脉造影结果计算。

2结果

2.1对照组与冠状动脉病变组观察指标比较对照组与冠状动脉病变组患者性别、BMI、FPG、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、HbA1c、Fg、TT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；冠状动脉病变组患者年龄、糖尿病病程、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Hcy、hs-CRP、D-D、尿11-DH-TXB2水平高于对照组，PT、APTT低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2Gensini评分与观察指标相关性分析冠状动脉病变组患者Gensini评分为5～60分，Gensini评分与年龄、糖尿病病程、Hcy、hs-CRP、D-D、尿11-DH-TXB2水平呈正相关(r=0.259，P=0.001；r=0.235，P=0.003；r=0.308，P<0.001；r=0.163，P=0.042；r=0.396，P<0.001；r=0.228，P=0.004)；Gensini评分与APTT呈负相关(r=-0.190，P<0.05)；Gensini评分与PT无直线相关关系(r=-0.070，P=0.385)。

2.3Gensini评分影响因素分析以Gensini评分(连续变量)为因变量，以年龄(连续变量)、糖尿病病程(连续变量)、Hcy(连续变量)、hs-CRP(连续变量)、D-D(连续变量)、APTT(连续变量)、尿11-DH-TXB2水平(赋值：<2 000 pg/mgUcr=1，2 000～4 000 pg/mgUcr=2，4 001～6 000 pg/mgUcr=3，>6 000 pg/mgUcr=4)为自变量，代入多元线性逐步回归分析模型，结果显示，糖尿病病程、Hcy、D-D、尿11-DH-TXB2水平进入回归方程，Gensini评分=-7.468+0.378病程+0.354Hcy+0.075D-D+2.731(尿11-DH-TXB2)(见表2)。

表2Gensini评分影响因素多元线性逐步回归分析结果

Table 2Multivariant linear stepwise regression analysis on influence factors for Gensini score

变量回归系数标准误t值P值糖尿病病程0.3780.1692.2390.027Hcy0.3540.1692.0880.038D-D0.0750.0135.977<0.001尿11-DH-TXB22.7310.9842.7740.006

表1　对照组与冠状动脉病变组观察指标比较

注：BMI=体质指数，FPG=空腹血糖，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，Hcy=同型半胱氨酸，hs-CRP=超敏C反应蛋白，HbA1c=糖化血红蛋白，D-D=D-二聚体，Fg=纤维蛋白原，PT=凝血酶原时间，APTT=活化部分凝血活酶时间，TT=凝血酶时间，11-DH-TXB2=11-脱氢-血栓素B2；a为χ2值，b为t值，余检验统计量值为U值

2.4尿11-DH-TXB2诊断2型糖尿病患者冠状动脉病变的价值以尿11-DH-TXB2作为评价指标，绘制ROC曲线，ROC曲线下面积(AUC)为0.670〔95%CI(0.582，0.758)〕，最佳临界点为3 622 pg/mgUcr，灵敏度为71.4%，特异度为68.6%，阳性预测值为82.4%、阴性预测值为53.9%(见图1)。

图1　尿11-DH-TXB2诊断2型糖尿病患者冠状动脉病变的ROC曲线

Figure 1ROC curve of urinary 11-DH-TXB2in the diagnostic of coronary artery lesions among type 2 diabetes patients

3讨论

2型糖尿病患者是心脑血管疾病及周围血管病变的高危人群。其中，糖尿病合并冠状动脉病变患者常有多支冠状动脉粥样硬化[7]。同时，多数冠状动脉狭窄程度较轻的患者临床表现不典型，仅有半数冠状动脉病变患者具有传统的心血管危险因素，不利于患者早期诊断和治疗[8]。

近年研究显示，糖尿病患者体内多种因素可导致血小板活化，进而引起血小板合成TXA2增加[9-10]。TXA2合成释放后与其特异性受体(TXA2R)结合，通过多种途径参与动脉粥样硬化的发展过程。有研究表明，TXA2与TXA2R结合后通过Gq蛋白活化磷脂酶Cβ(PLCβ)，进而促进磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸裂解生成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)[11]。其中，IP3可以促进细胞内钙离子增多，不仅能够引起血管平滑肌收缩，还能引起血小板膜内的环磷酸腺苷(cAMP)水平下降，诱导血小板活化，进一步促进TXA2的合成释放，同时促进血小板在冠状动脉处黏附聚集，通过多种途径促进冠状动脉粥样硬化的发生、发展[12]。DAG可通过蛋白激酶C和丝裂原激活蛋白激酶途径启动血管平滑肌细胞增生，参与动脉粥样硬化形成[13]。然而，TXA2的t1/2很短(约30 s)，不利于常规检测[14]。11-DH-TXB2是TXA2的代谢产物，本身性状稳定，不易受体外因素的干扰。通过检测患者尿11-DH-TXB2水平可较为客观地反映患者体内TXA2的水平，能够避免采血过程中因血小板活化而产生的干扰[15]。

本研究结果显示，与对照组比较，冠状动脉病变组患者年龄、糖尿病病程、LDL-C、Hcy、hs-CRP、D-D水平升高，PT、APTT降低。提示高龄、糖尿病病程较长、脂代谢紊乱、炎性因子及凝血功能紊乱等多种危险因素可能直接或间接作用于血管壁细胞，共同参与冠状动脉粥样斑块形成过程。本研究中，冠状动脉病变组患者尿11-DH-TXB2水平明显高于对照组，反映2型糖尿病合并冠状动脉病变患者体内TXA2升高，与Cyrus等[16]的研究结果一致。

Gensini评分可以对冠状动脉狭窄程度和狭窄部位做出评估，已经成为一种反映冠状动脉病变程度的标准积分方法[17]。本研究采用Gensini 评分评价冠状动脉病变严重程度。相关性分析结果显示，Gensini 评分与年龄、糖尿病病程、Hcy、hs-CRP、D-D、尿11-DH-TXB2水平呈正相关，与APTT呈负相关。多元线性逐步回归分析结果显示，糖尿病病程、Hcy、D-D、尿11-DH-TXB2进入回归方程，提示2型糖尿病患者尿11-DH-TXB2水平与冠状动脉病变严重程度呈正相关，与Pastori等[18]的研究结论一致。Eikelboom等[19]的研究也表明，尿11-DH-TXB2水平与血管病变相关，是发生脑卒中、心肌梗死及其他心血管终点事件的危险因素。

冠状动脉造影是诊断冠心病的金标准，但因其为有创性检查、费用高昂等特点难以在临床上广泛应用[20]。本研究绘制ROC曲线，评价尿11-DH-TXB2诊断2型糖尿病患者冠状动脉病变的价值。ROC曲线结果显示，AUC为0.670〔95%CI(0.582，0.758)〕，最佳临界点为3 622 pg/mgUcr，灵敏度为71.4%，特异度为68.6%，阳性预测值为82.4%、阴性预测值为53.9%。表明尿11-DH-TXB2对2型糖尿病患者发生冠状动脉病变具有较好的诊断价值，诊断灵敏度及特异度均较理想，而且采样方便、价廉，易于患者接受。特别对于基层医院，由于缺乏先进的诊断设备，通过测定患者尿11-DH-TXB2水平，将有利于协助临床医师进行诊断。同时，对尿11-DH-TXB2能否成为冠状动脉病变的诊断标志物进行分析，将有助于血小板活化标志物在心血管疾病领域中的应用，利于推动心血管疾病生物标志物谱系的建立。

综上所述，尿11-DH-TXB2是一种安全、简便、灵敏的无创性检查方法，对2型糖尿病患者冠状动脉病变早期筛查有一定的意义。但本研究纳入样本量偏少，研究结论尚需进一步多中心、大样本的临床验证。

作者贡献：曲云霄进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；王丽丽、王菲菲进行试验实施、评估、资料收集；蒋知新、高德禄进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Value of Urinary 11-dehydro-thromboxane B2in the Diagnostic of Coronary Artery Lesions Among Type 2 Diabetics Patients

QUYun-xiao，JIANGZhi-xin，WANGLi-li，etal.

SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510515，China

【Abstract】ObjectiveTo discuss the value of urinary 11-dehydro-thromboxane B2(11-DH-TXB2) in the diagnostic of coronary artery lesions among type 2 diabetics patients.Methods156 type 2 diabetic patients who were suspected to get coronary heart disease due to chest congestion or stethalgia，or were diagnosed with coronary heart disease and underwent percutaneous coronary intervention therapy in the 305 Hospital of PLA during November 2014 to October 2015，were divided into type 2 diabetes with coronary artery lesions group(coronary artery lesions group，105 cases) and simple type 2 diabetes group(control group，51 cases) according to the coronary angiography findings.The gender，age，course of diabetes，height，body mass，body mass index(BMI)，levels of fasting plasma glucose(FPG)，blood lipids，homocysteine(Hcy)，high sensitivity-C reactive protein(hs-CRP)，glycated hemoglobin(HbA1c)，D-Dimer(D-D)，fibrinogen(Fg)，prothrombin time(PT)，activated partial thromboplastin time(APTT)，throbin time(TT) and urinary 11-DH-TXB2 level were recorded，Gensini scores were evaluated according to the coronary angiography findings.ROC curve was used to evaluate the value of urinary 11-DH-TXB2 in the diagnostic of coronary artery lesions among type 2 diabetes patients.ResultsThere were no significant difference in gender，BMI，levels of FPG，TC，TG，HDL-C，HbA1c,Fg and TT between coronary artery lesions group and control group(P>0.05).The age，course of diabetes，levels of LDL-C，Hcy，hs-CRP，D-D and urinary 11-DH-TXB2 among patients in coronary artery lesions group were significantly higher than those among patients in control group，while PT and APTT among patients in coronary artery lesions group were significantly shorter than those among patients in control group(P<0.05).Gensini score in patients among coronary artery lesions group was from 5 to 60.Age，course of diabetes，levels of Hcy，hs-CRP，D-D and urinary 11-DH-TXB2 were positively correlated to the Gensini score(r=0.259，P=0.001；r=0.235，P=0.003；r=0.308，P<0.001；r=0.163，P=0.042；r=0.396，P<0.001；r=0.228，P=0.004)，while APTT was negatively correlated to the Gensini score(r=-0.190，P<0.05).There was no correlation between Gensini score and PT(r=-0.070，P=0.385).Multivariant linear stepwise regression analysis showed that course of diabetes，levels of Hcy，D-D and urinary 11-DH-TXB2 entered the regression equation，the regression equation was Gensini score =-7.468+0.378 course of diabetes+0.354 Hcy+0.075 D-D+2.731 urinary 11-DH-TXB2.The ROC curve of urinary 11-DH-TXB2 showed the area under ROC was 0.670〔95%CI(0.582，0.758)〕，and the best cut point was 3 622 pg/mgUcr yielded a good sensitivity(71.4%) and specificity(68.6%).The positive predictive value and the negative predictive value were 82.4% and 53.9%.ConclusionAs a safe，noninvasive，simple and sensitive method，urinary 11-DH-TXB2 level may be valuable in the early screening of coronary artery lesions among type 2 diabetes patients.

【Key words】Diabetes mellitus，type 2；Coronary artery disease；11-dehydro-thromboxane B2；ROC curve；Sensitivity；Specificity

通信作者：高德禄，510515广东省广州市，南方医科大学；E-mail：gaodelu305@hotmail.com

【中图分类号】R 587.1 R 541.4

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.021

(收稿日期：2016-02-23；修回日期：2016-04-25)

·临床诊疗提示·