系统性红斑狼疮患者发生肺动脉高压危险因素的Meta分析

徐季超，魏强华



·论著·

系统性红斑狼疮患者发生肺动脉高压危险因素的Meta分析

徐季超，魏强华

200080上海市第一人民医院老年科(徐季超)，风湿科(魏强华)

【摘要】目的探讨系统性红斑狼疮(SLE)患者发生肺动脉高压(PAH)的危险因素。方法通过计算机检索和文献追溯的方法，检索PubMed、中国知网和万方数据知识服务平台中SLE患者发生PAH危险因素的相关文献，时间限定为建库至2015年1月。两名研究员独立进行文献筛选并提取文献资料，包括第一作者、发表时间、病例收集时间、样本量、研究因素,采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入文献进行质量评价。依据比值比(OR值)及其95%CI评估各临床表现及实验室指标与SLE患者发生PAH的关系。结果纳入15篇病例对照研究，NOS评分均≥7分，文献总体质量较高。出现雷诺现象的SLE患者发生PAH的风险高于未出现雷诺现象者〔OR=3.96,95%CI(2.94,5.34)，P<0.05〕。有无皮肤血管炎的SLE患者发生PAH的风险比较，差异无统计学意义(P>0.05)。抗核糖核蛋白(RNP)抗体阳性的SLE患者发生PAH的风险高于抗RNP抗体阴性者〔OR=3.32,95%CI(2.37,4.66)，P<0.05〕。抗心磷脂(ACL)-IgG抗体阳性的SLE患者发生PAH的风险高于抗ACL-IgG抗体阴性者〔OR=3.36，95%CI(2.37,4.76)，P<0.05〕。合并浆膜炎的SLE患者发生PAH的风险高于无浆膜炎者〔OR=2.63，95%CI(1.50,4.59)，P<0.05〕。合并肺间质病变的SLE患者发生PAH的风险高于无肺间质病变者〔OR=4.65,95%CI(3.13，6.88)，P<0.05〕。结论雷诺现象、抗RNP抗体阳性、抗ACL-IgG抗体阳性、浆膜炎、肺间质病变是SLE患者发生PAH的危险因素。

【关键词】红斑狼疮，系统性；肺动脉高压；危险因素；Meta分析

徐季超，魏强华.系统性红斑狼疮患者发生肺动脉高压危险因素的Meta分析[J].中国全科医学，2016，19(17)：2078-2083.[www.chinagp.net]

Xu JC,Wei QH.Risk factors for pulmonary hypertension in patients with systemic lupus erythematosus:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2078-2083.

系统性红斑狼疮(SLE)是典型的自身免疫性结缔组织病，通常累及全身多个器官，其所造成的脏器损害及功能衰竭是导致患者死亡的重要原因之一。肺动脉高压(PAH)是一组由不同病因和发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床综合征，早期诊断困难，一旦出现临床症状，治疗棘手。有文献报道，自诊断后，SLE合并PAH患者2年内总体病死率达25%～50%[1]。SLE合并PAH患者病死率高，预后不佳，目前已日益引起人们的重视。关于SLE患者发生PAH的机制不尽相同，SLE患者发生PAH的危险因素尚不明确。本研究旨在通过Meta分析，探讨SLE患者发生PAH的危险因素。

1资料与方法

1.1文献纳入与排除标准纳入标准：(1)国内外公开发表的关于SLE患者发生PAH危险因素的一次文献；(2)文献类型为病例对照研究，SLE及PAH均有明确的诊断标准；(3)文献提供了完整的数据计算比值比(OR值)及其95%可信区间(95%CI)。参考Lichtenstein等[2]提出的文献质量标准剔除不合格文献：(1)综述或病例报道；(2)无明确的病例诊断标准；(3)样本量小于10例；(4)不能直接或间接提供OR值及其95%CI；(5)中英文重复报道。

1.2文献检索通过计算机检索和文献追溯的方法，检索PubMed、中国知网和万方数据知识服务平台，检索词包括“systemic lupus erythematosus”“pulmonary hypertension”“risk factor”和“系统性红斑狼疮”“肺动脉高压”“危险因素”。文献检索时间限定为建库至2015年1月。

1.3文献筛选及资料提取由两名研究员独立进行文献筛选，首先阅读文题和摘要，若是内容相关再阅读全文，文献是否纳入由两名研究员共同决定。提取文献资料，包括第一作者、发表时间、病例收集时间、样本量、研究因素。对提取的资料进行核对，讨论达成一致后录入。

1.4质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对病例对照研究进行质量评价[3]。量表内容主要包括“选择”“可比性”以及“暴露”3项，共8个条目，总分9分。由两名研究者独立完成，意见不一致时，协商解决。

1.5统计学方法采用Stata 12.0软件进行统计分析，依据OR值及其95%CI评估各临床表现及实验室指标与SLE患者发生PAH的关系，并采用Q检验和I2值分析各文献间的异质性，若P>0.10或I2<50.0%，表明无统计学异质性，采用固定效应模型进行数据合并，否则采用随机效应模型进行数据合并；采取Egger检验分析可能的发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果共检索到475篇文献，最终纳入15篇病例对照研究[4-18]，其中中文文献11篇[4-13,15]，英文文献4篇[14,16-18]；NOS评分9分2篇[10,15]，8分11篇[4-9,11-14,18]，7分2篇[16-17]，文献总体质量较高。文献筛选流程图见图1，文献基本特征见表1。

图1　文献筛选流程图

第一作者发表时间(年)病例收集时间(年)样本量(例)病例组 对照组研究因素NOS评分(分)罗日强[4]20082001—20073977①②③④⑤⑥8韩扣兰[5]20092007—20083672①③⑤⑥8刘琦[6]20112009—20101749①③④⑤⑥8杨静[7]20072004—20061859①②⑤⑥8张奉春[8]20001997934①②③⑤⑥8陆冬莹[9]20091997—20073738①④⑤8董馨[10]20072001—20062379①③⑤9张丽卿[11]20132005—20126372①②③⑥8刘占诺[12]20112006—20113750①②③④⑤⑥8雷丽华[13]20082002—20071671①⑤⑥8Cefle[14]20111980—20001097①④8李树杰[15]20071999—200672128④9Kamel[16]20112010866①④7Johnson[17]20041995—200216101①7Kim[18]20152008—20109105①③⑥8

注：①=雷诺现象,②=皮肤血管炎,③=抗核糖核蛋白(RNP)抗体,④=抗心磷脂(ACL)-IgG抗体,⑤=浆膜炎,⑥=肺间质病变；NOS=纽卡斯尔-渥太华量表

2.2Meta分析结果

2.2.1雷诺现象14篇文献[4-14,16-18]研究了雷诺现象与SLE患者发生PAH的关系，各文献间无统计学异质性(P=0.052，I2=41.6%)，采用固定效应模型分析。结果显示，出现雷诺现象的SLE患者发生PAH的风险高于未出现雷诺现象者，差异有统计学意义〔OR=3.96,95%CI(2.94,5.34)，P<0.05，见图2〕。

图2　雷诺现象与SLE患者发生PAH关系的森林图

Figure 2Forest plot of the relation between Raynaud′s phenomenon and PAH in SLE patients

2.2.2皮肤血管炎5篇文献[4,7-8,11-12]研究了皮肤血管炎与SLE患者发生PAH的关系，各文献间存在统计学异质性(P=0.061，I2=55.6%)，采用随机效应模型分析。结果显示，有无皮肤血管炎的SLE患者发生PAH的风险比较，差异无统计学意义〔OR=1.36,95%CI(0.68,2.70)，P<0.05，见图3〕。

图3　皮肤血管炎与SLE患者发生PAH关系的森林图

Figure 3Forest plot of the relation between cutaneous vasculitis and PAH in SLE patients

2.2.3抗核糖核蛋白(RNP)抗体8篇文献[4-6,8,10-12,18]研究了抗RNP抗体与SLE患者发生PAH的关系，各文献间无统计学异质性(P=0.151，I2=34.8%)，采用固定效应模型分析。结果显示，抗RNP抗体阳性的SLE患者发生PAH的风险高于抗RNP抗体阴性者，差异有统计学意义〔OR=3.32,95%CI(2.37,4.66)，P<0.05，见图4〕。

2.2.4抗心磷脂(ACL)-IgG抗体7篇文献[4,6,9,12,14-16]研究了抗ACL-IgG抗体与SLE患者发生PAH的关系，各文献间无统计学异质性(P=0.651，I2=0)，采用固定效应模型分析。结果显示，抗ACL-IgG抗体阳性的SLE患者发生PAH的风险高于抗ACL-IgG抗体阴性者，差异有统计学意义〔OR=3.36，95%CI(2.37,4.76)，P<0.05，见图5〕。

2.2.5浆膜炎9篇文献[4-10，12-13]研究了浆膜炎与SLE患者发生PAH的关系，各文献间存在异质性(P=0.010，I2=60.1%)，采用随机效应模型分析。结果显示，合并浆膜炎的SLE患者发生PAH的风险高于无浆膜炎者，差异有统计学意义〔OR=2.63，95%CI(1.50,4.59)，P<0.05，见图6〕。

图4　抗RNP抗体与SLE患者发生PAH关系的森林图

Figure 4Forest plot of the relation between anti-RNP antibody and PAH in SLE patients

图5　抗ACL-IgG抗体与SLE患者发生PAH关系的森林图

Figure 5Forest plot of the relation between anti-ACL-IgG antibody and PAH in SLE patients

图6　浆膜炎与SLE患者发生PAH关系的森林图

Figure 6Forest plot of the relation between serositis and PAH in SLE patients

2.2.6肺间质病变9篇文献[4-8,11-13,18]研究了肺间质病变与SLE患者发生PAH的关系，各文献间无统计学异质性(P=0.387，I2=5.8%)，采用固定效应模型分析。结果显示，合并肺间质病变的SLE患者发生PAH的风险高于无肺间质病变者，差异有统计学意义〔OR=4.65,95%CI(3.13，6.88)，P<0.05，见图7〕。

图7　肺间质病变与SLE患者发生PAH关系的森林图

Figure 7Forest plot of the relation between interstitial lung disease and PAH in SLE patients

2.3敏感性分析对存在统计学异质性的皮肤血管炎、浆膜炎与SLE患者发生PAH关系的相关文献再次进行固定效应模型分析，结果显示，皮肤血管炎〔OR=1.42,95%CI(0.92,2.17)〕、浆膜炎〔OR=2.66,95%CI(1.92,3.68)〕与SLE患者发生PAH的关系与随机效应分析结果一致，随机效应模型的区间估计范围略宽于固定效应模型，Meta分析结果基本可靠。

2.4发表偏倚基于雷诺现象、皮肤血管炎、抗ACL-IgG抗体、浆膜炎、肺间质病变与SLE患者发生PAH关系的漏斗图对称性较好，Egger线性回归显示差异均无统计学意义(P>0.05)，提示不存在明显发表偏倚。而基于抗RNP抗体与SLE患者发生PAH关系的漏斗图不对称，Egger线性回归显示差异有统计学意义(P=0.015)，提示可能存在发表偏倚(见图8～13)。

3讨论

研究显示，PAH的发生影响SLE患者的预后，未治疗的PAH患者3年病死率达38.9%，重症PAH甚至高达50%[19]，因此需早期识别SLE合并PAH相关临床表现或实验室指标，通过早期诊断改善患者预后。目前关于SLE合并PAH相关危险因素的临床研究结果并不一致。本研究系统评价了来自国内外SLE患者发生PAH影响因素的15篇病例对照研究[4-18]，研究地域广泛，具有一定的代表性。综合分析结果表明，雷诺现象、抗RNP抗体阳性、抗ACL-IgG抗体阳性、浆膜炎、肺间质病变均为SLE患者发生PAH的独立危险因素，与国家风湿病数据中心(CSTAR)数据库研究结果基本一致[20]。

雷诺现象的发生主要是细小动脉发生痉挛收缩，损伤血管内皮，引起血管收缩肽-内皮素合成和释放增加，血管舒张因子一氧化氮、前列环素合成减少，从而导致肺动脉压力增高[21]。浆膜炎引起SLE患者发生PAH的机制可能是免疫复合物在局部沉积以及由此引起的肺血管壁损伤[22]。严重肺间质纤维化则通过肺小血管床储备减少导致PAH。研究显示，SLE患者抗RNP抗体水平、抗ACL-IgG阳性率与PAH的发生风险呈正相关[4]，也有分析表明抗Sm抗体阳性者易出现PAH[10]，其共同的机制可能为免疫复合物沉积于肺血管壁引起血管炎，血管内膜增厚，导致管腔狭窄，血管阻力增加，继发PAH。另外，抗RNP抗体可显著上调肺动脉内皮细胞对黏附分子和主要组织相容复合体(MHC)Ⅱ分子的表达，推断其参与了肺动脉血管的增殖性病变[23]，而ACL-IgG通过促进肺小动脉栓塞生成导致PAH。

图8　基于雷诺现象与SLE患者发生PAH关系的漏斗图

Figure 8Funnel plot based on the relation between Raynaud′s phenomenon and PAH in SLE patients

图9基于皮肤血管炎与SLE患者发生PAH关系的漏斗图

Figure 9Funnel plot based on the relation between cutaneous vasculitis and PAH in SLE patients

图10基于抗RNP抗体与SLE患者发生PAH关系的漏斗图

Figure 10Funnel plot based on the relation between anti-RNP antibody and PAH in SLE patients

图11基于抗ACL-IgG抗体与SLE患者发生PAH关系的漏斗图

Figure 11Funnel plot based on the relation between anti-ACL-IgG antibody and PAH in SLE patients

图12基于浆膜炎与SLE患者发生PAH关系的漏斗图

Figure 12Funnel plot based on the relation between serositis and PAH in SLE patients

图13基于肺间质病变与SLE患者发生PAH关系的漏斗图

Figure 13Funnel plot based on the relation between interstitial lung disease and PAH in SLE patients

另外，滕佳临等[24]对91例SLE合并PAH患者研究发现，当肺动脉收缩压(PASP)<70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时，PASP与轻中度SLE患者疾病活动程度呈正相关，而PASP≥70 mm Hg则两者无相关性；PASP>100 mm Hg时患者大多数呈现低SLE疾病活动度。PASP与SLE患者发生PAH的关系有待大样本临床研究或亚组分析验证。

国外有研究报道PAH的发生风险与血尿酸水平呈正相关[17]，其机制与PAH患者体内存在氧化代谢障碍，导致三磷腺苷无氧代谢废物(包括尿酸)增加有关。

本研究也存在一定的局限性：首先纳入文献的样本总例数偏低，仍需大量临床病例进行进一步研究分析；其次，纳入文献对于PAH的诊断标准不一致，多数文献以彩色多普勒超声心动图示静息PASP>30 mm Hg作为诊断标准，与右心导管金标准相比，可能高估患者比例。本研究只对受关注较高的因素进行分析，而未对其他研究较少或异质性较大、但可能有意义的因素，如血尿酸水平、SLE活动度评分(SLEDAI)等因素进行分析，在一定程度上影响了结果的全面性。另外，部分阴性结果文献可能未发表，从而可能导致发表偏倚的产生。

综上所述，雷诺现象、抗RNP抗体阳性、抗ACL-IgG抗体阳性、浆膜炎、肺间质病变是SLE患者发生PAH的危险因素。因此，临床工作中，发现SLE患者存在上述危险因素时，应高度重视，常规进行胸部X线、彩色多普勒超声心动图等检查，以早期发现PAH，改善患者预后。

作者贡献：徐季超进行课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；魏强华进行课题实施、评估、资料收集，并进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Risk Factors for Pulmonary Hypertension in Patients With Systemic Lupus Erythematosus:A Meta-analysis

XUJi-chao,WEIQiang-hua.

DepartmentofGeriatrics,ShanghaiFirstPeople′sHospital,Shanghai200080,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors for pulmonary arterial hypertension (PAH) in patients with systemic lupus erythematosus(SLE).MethodsBy computer-based retrieval and literature retrospect,we searched for literature about the risk factors for PAH in SLE patients from PubMed,CNKI and Wanfang Data with a time range from database establishment to January 2015.Two researchers independently conducted literature screening and extracted data including the first author,publishing time,time for case collection,volume of samples and research factors.Quality evaluation on the included literature was conducted by NOS.According to OR value and its 95%CI,the correlation between each clinical manifestation and laboratory index and PAH in SLE patients was evaluated.ResultsThere were 15 case-control studies included;their NOS scores were all ≥7,and their overall quality were good.SLE patients combined with Raynaud′s phenomenon were higher than patients without Raynaud′s phenomenon in the risk for PAH〔OR=3.96,95%CI(2.94,5.34)，P<0.05〕.There was no significant difference between SLE patients with or without cutaneous vasculitis in the risk for PAH(P>0.05).SLE patients with positive anti-RNP antibody were higher than patients with negative anti-RNP antibody in the risk for PAH〔OR=3.32,95%CI(2.37,4.66),P<0.05〕.SLE patients with positive anti ACL-IgG antibody were higher than patients with negative anti ACL-IgG antibody in the risk for PAH〔OR=3.36，95%CI(2.37,4.76),P<0.05〕.SLE patients combined with serositis were higher than SLE patients without serositis in the risk for PAH〔OR=2.63，95%CI(1.50,4.59),P<0.05〕.SLE patients combined with interstitial lung disease were higher than patients without interstitial lung disease in the risk for PAH〔OR=4.65,95%CI(3.13，6.88),P<0.05〕.ConclusionRaynaud′s phenomenon,positive anti-RNP antibody,positive anti ACL-IgG antibody,serositis and interstitial lung disease are risk factors for PAH in SLE patients.

【Key words】Lupus erythematosus,systemic；Pulmonary hypertension；Risk factors；Meta-analysis

通信作者：魏强华，200080上海市第一人民医院风湿科；E-mail：weiqh1122@sina.com

【中图分类号】R 593.241

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.018

(收稿日期：2015-12-13；修回日期：2016-04-21)

·医学循证·