托烷司琼预防全身麻醉术后恶心呕吐的Meta分析*

庞倩芸，熊章荣，刘红亮

(重庆市肿瘤研究所麻醉科　400030)



托烷司琼预防全身麻醉术后恶心呕吐的Meta分析*

庞倩芸，熊章荣，刘红亮△

(重庆市肿瘤研究所麻醉科400030)

[摘要]目的评价托烷司琼对预防全身麻醉术后恶心呕吐(PONV)发生的疗效和安全性。方法检索PubMed、EBSCO、Cochrane、CNKI和维普等数据库，检索托烷司琼预防PONV的随机对照试验(RCT)，收集符合纳入标准的文献，提取资料，评价纳入研究的文献方法学质量，并且提取出有效数据进行Meta分析，统计学分析采用Rev Man5.0软件。结果符合纳入标准的文章18篇，共包括2 901例试验者。Meta分析结果显示：(1)托烷司琼能有效降低全身麻醉PONV发生率[OR=0.43，95%CI(0.33～0.57)]，相对早期[OR=0.66，95%CI(0.44～0.98)]而言，托烷司琼更能有效降低后期[OR=0.41，95%CI(0.25～0.65)]PONV发生率；(2)托烷司琼联合地塞米松与单用托烷司琼相比较，能更有效降低PONV发生率[OR=0.37，95%CI(0.22～0.64)]。(3)托烷司琼与格拉司琼和昂丹司琼比较差异无统计学意义(P>0.05)，分别为[OR=1.08，95%CI(0.68～1.73)]，[OR=0.77，95%CI(0.27～2.21)]。(4)托烷司琼与地塞米松相比差异无统计学意义[OR=1.06，95%CI(0.49～2.30)]。结论托烷司琼能明显降低全身麻醉患者PONV的发生率，与其他非5-HT3拮抗剂类止吐药如地塞米松联合用药效果更佳。

[关键词]托烷司琼；术后恶心呕吐；止吐药；5-HT3拮抗剂；Meta分析

术后恶心呕吐(PONV)是全身麻醉手术术后最常见，最令医生和患者头痛的并发症，PONV总发生率约为30%～70%[1]，在某些高危因素的患者，如妇科腹腔镜手术其发生率高达54%～92%[2]。PONV常常伴随着患者的不适感，同时可能导致反流误吸、水电解质、酸碱平衡紊乱、伤口张力增加、出血等影响伤口愈合，影响患者恢复，延长住院时间。尽管国内外很多学者对预防和治疗PONV进行了很多研究，但种类很多，得出的结论不尽如人意。目前的研究发现，一种高选择性的5-HT3拮抗剂托烷司琼能很好地预防和治疗各种原因引起的恶心呕吐，但样本量较少，研究也有限。因此，本研究通过对托烷司琼预防全身麻醉PONV的随机对照试验(RCT)进行系统评价，从而客观地评价托烷司琼的有效性和安全性，为临床应用提供证据。

1资料与方法

1.1一般资料选取全身麻醉下手术的成年人，不限性别、种族及手术种类。排除标准：年龄小于18岁；采用托烷司琼预防恶心呕吐的发生；PONV后使用托烷司琼作为治疗的研究；非RCT；不能获取全文只有摘要的文献、病例报告及未发表的数据。

1.2方法

1.2.1研究方法采用RCT的方法进行研究。

1.2.2干预措施试验组：全身麻醉术前或术后采用托烷司琼单次静注或口服。对照组：全身麻醉术前或术后采用空白对照或地塞米松或其他5-HT3受体拮抗剂。

1.2.3结局指标PONV的发生人数或发生率，术后头晕头痛、瘙痒、低血压、心率过缓、便秘等症状。

1.2.4检索策略检索PubMed、EBSCO、Cochrane、CNKI、维普中文数据库等数据库，并追索已获文献的参考文献。检索起止时间均从1995年1月 至2015年1月。中文检索词包括托烷司琼、PONV和5-HT3受体拮抗剂。英文检索词包括Tropisetron、postoperative nausea and vomiting(PONV)、5-HT3 receptor antagonist和antiemetic。

1.2.5确定纳入的文献文献的筛选严格按照随机对照研究设计的标准进行，如果有可疑文献，则另找一人进行讨论。研究的方法学质量评价按照Cochrane Handbook 5.0.1系统评价的质量进行评价。

1.2.6资料提取提取文献中报道的药物剂量和对比剂剂量、手术类型、麻醉诱导和维持用药、手术时间、发生术后恶心的人数、发生术后呕吐的人数和发生总PONV的人数(包括早期和后期的观察)、发生恶心呕吐后需要补救治疗的人数及不良反应情况。

1.3统计学处理采用Rev Man5.0统计软件进行分析。计数资料采用比值比(OR)及95%CI表示，检验水准为α=0.05。首先对纳入研究进行异质性检验，各研究间异质性采用Q检验法和目测森林图法(检验水准为α=0.05)，当结果不存在异质性或异质性较低时(P>0.05,I2≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析，当结果异质性较大时(P≤0.05,I2>50%)，寻找产生的原因后采用随机效应模型进行Meta分析。若临床对照试验提供的数据不能进行Meta分析时，只对其进行描述性的定性分析。对发表性偏倚进行定性分析，用漏斗图表示。

2结果

2.1文献检索结果初检获:226篇相关文献，剔除重复发表和交叉的文献及明显不符合纳入标准的文献后剩下65篇文献，经阅读文章摘要及全文后最终纳入18篇文献,均为随机双盲对照试验。18篇纳入文献研究的基线特征如表1。

表1　18篇纳入文献研究的基线特征

续表1　18篇纳入文献研究的基线特征

P：对照组；C:甲泼尼龙；T：托烷司琼；O：昂丹司琼；G：格拉司琼；D：地塞米松；D2：氟哌利多；M：甲氧氯普胺;NNT：需要治疗的人数。-:表示此项无数据。

2.2统计分析结果

2.2.1托烷司琼与生理盐水有10篇文献，共2 068例患者，包括临床PONV的高危人群和手术种类，包括静脉麻醉、吸入麻醉或静吸复合麻醉方法。文献报道了使用托烷司琼与生理盐水发生PONV的人数比较，各研究组间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明托烷司琼能有效降低全身麻醉PONV的发生率[OR=0.43，95%CI(0.33～0.57)]，相对早期[OR=0.66，95%CI(0.44～0.98)]而言，托烷司琼更能有效降低后期[OR=0.41，95%CI(0.25～0.65)]PONV发生率。有9篇文献(包括782例患者)对发生术后恶心(PON)的人数和术后呕吐(POV)的人数，前者研究组间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析，后者研究组间存在较大异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明托烷司琼能有效降低全身麻醉术后恶心的发生率[OR=0.74,95%CI(0.60～0.91)]，更能有效降低呕吐的发生率[OR=0.48，95%CI(0.35～0.66)]。进一步分析了手术类型、手术时间及麻醉方法对托烷司琼降低PONV发生率的影响，结果表明：(1)有5篇文献(共299例患者)比较了妇科或腔镜手术对托烷司琼与生理盐水对降低PONV发生率的影响，各研究组间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明托烷司琼能有效降低PONV发生率[OR=0.44，95%CI(0.31～0.61)]。有4篇文献(共299例患者)比较了头颈部手术对托烷司琼与生理盐水对降低PONV发生率的影响，各研究组间有较大异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明托烷司琼能有效降低PONV发生率[OR=0.42，95%CI(0.17～1.03)]。(2)有6篇文献(共673例患者)比较了手术时间大于60 min和小于60 min对托烷司琼与生理盐水降低PONV发生率的影响，各研究组间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明托烷司琼能有效降低长时间[OR=0.51，95%CI(0.35～0.73)]和短时间手术[OR=0.36，95%CI(0.16～0.77)]PONV发生率。(3)有7篇文献(共369例患者)比较了七氟烷麻醉维持下对托烷司琼与生理盐水降低PONV发生率的影响，各研究组间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明托烷司琼能有效降低七氟烷麻醉所引起的PONV发生率[OR=0.43，95%CI(0.32～0.58)]。

2.2.2托烷司琼联合地塞米松与托烷司琼有2篇文献(包括259例患者)报道了联合使用托烷司琼和地塞米松与单用托烷司琼的比较，发生PONV的人数，各研究组间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明联合用药效果优于单用托烷司琼，两者差异有统计学意义[OR=0.37，95%CI(0.22～0.64)，P<0.05]，见图1。

2.2.3托烷司琼、格丹司琼及昂丹司琼有3篇文献(包括371例患者)报道了使用托烷司琼与格拉司琼发生PONV的比较，各研究组间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明两者差异无统计学意义[OR=1.08，95%CI(0.68～1.73)，P>0.05]，见图2。有3篇文献(包括446例患者)报道了使用托烷司琼与昂拉司琼发生PONV的比较，各研究组间存在较大的异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果认为两者差异无统计学意义[OR=0.77，95%CI(0.27～2.21)，P>0.05]，见图3。

2.2.4托烷司琼与地塞米松有4篇文献(包括382例患者)，报道了使用托烷司琼与地塞米松的比较，发生PONV的人数，各研究组间存在较大异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明托烷司琼与地塞米松相比较差异无统计学意义[OR=1.06，95%CI(0.49～2.30)，P>0.05]，见图4。

2.2.5不良反应有9篇文献报道了不良反应，包括头痛、头晕、瘙痒、眼部不适、低血压、心动过缓、便秘、镇静等，未发现锥体外系症状的发生。对于不良反应部分文献未进行分级。头晕头痛是最常见的不良反应，但所有的不良反应都是暂时的，临床上没有意义。托烷司琼术后头晕头痛、皮肤瘙痒、眼部不适等的发生率与空白对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。无试验发现托烷司琼、地塞米松、昂丹司琼和格拉司琼有严重的不良反应。

图1　托烷司琼联合地塞米松与托烷司琼PONV 森林图

图2　托烷司琼与格拉司琼PONV 森林图

图3　托烷司琼与昂丹司琼PONV 森林图

图4　托烷司琼与地塞米松PONV 森林图

2.2.6发表性偏倚的定性评价对报道使用托烷司琼与生理盐水发生PONV相比较的文献进行定性分析，如漏斗图5所示，所有研究围绕着中心线周围排列，而且比较集中，有2篇文献在漏斗图外，表明存在发表性偏倚，但不明显。

图5　托烷司琼与生理盐水比较的文献发表偏倚的漏斗图

3讨论

PONV的发生很常见，不仅给患者带来不适感而且可引起其他并发症，因此选择哪种类型的止吐药，以及如何联合用药更能降低PONV的发生，同时减少不良反应成为目前麻醉医生共同的关注点。引起PONV的原因很多，包括麻醉、手术及患者自身的个体差异等危险因素，其机制很复杂，其中以5-HT作用最为显著。托烷司琼是一种外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体的高选择性抑制剂，其主环结构是吲哚环，与5-HT主体结构完全相同，所有5-HT3受体拮抗剂中亲和力最高。可通过选择性抑制外周神经系统迷走神经突触前5-HT3受体的兴奋所致的呕吐反射，同时抑制迷走神经兴奋所致的极后区5-HT3的释放，减少对延髓呕吐中枢的刺激，这种双重作用阻断了呕吐反射过程中神经介质的化学传递，从而发挥止吐作用。

本Meta分析显示，术前或术后使用托烷司琼能有效降低全身麻醉患者PONV的发生，这与所有关于托烷司琼降低PONV的研究结果一致。本研究结果显示，托烷司琼与昂丹司琼、格拉司琼和地塞米松相比较，差异无统计学意义(P>0.05)，文献之间存在异质性，这需要更多的样本量更好地进行试验来证实两者的优势。本研究结果显示，联合使用托烷司琼和地塞米松较托烷司琼单独使用对预防PONV的临床效果更好，其机制可能与地塞米松具有强大的抗炎作用，能抑制外周前列腺素的合成，降低5-HT 在中枢的转化，从而抑制副交感神经冲动传导至呕吐中枢有关 ，但具体作用机制有待进一步研究。而托烷司琼与其他非5-HT3受体拮抗剂的联合用药的研究在本研究所纳入的文献中，没有体现，其联合用药的效果需要更多研究证实。

文献报道的不良反应，包括头痛、头晕、瘙痒、眼部不适、低血压、心动过缓、便秘、镇静等，未发现锥体外系症状的发生。而且托烷司琼与生理盐水相比较，不良反应差异无统计学意义(P>0.05)，而且其不良反应是暂时的，不需要特殊处理。Eberhart等[3]报道的不良反应中发现，对照组和地塞米松组发生了严重不良反应，伤口感染各发生1例，出血需要手术修补各发生1例，托烷司琼联合地塞米松组发生1例深静脉血栓需要进ICU治疗，而托烷司琼组无严重不良反应发生。因此，笔者认为托烷司琼的使用是安全的。

本次Meta分析对纳入的文献评价由两人完成，对于只分时间段进行描述无总的观察时间内的PON、POV或PONV的文献一律不采纳，因术后恶心的患者，可能同时存在呕吐，或者无呕吐的发生，前期发生恶心或呕吐者，后期也可能发生，发生例数不能单纯相加或只提取发生恶心或呕吐的例数，同时对发表文献的杂志影响进行了评价，对于发表于非核心期刊的杂志也不采用，因此排除了很多研究。这篇文献有不足之处，尽管在文章选择上尽可能缩小偏倚，仍可能有发表偏倚。虽然纳入研究的试验组均采用托烷司琼，但给药方式和给药时间不尽相同，这些可能影响综合分析结果。

本研究分析托烷司琼与生理盐水对降低PONV的比较，包括了10篇文献共2 068例患者，结果无异质性，且差异有统计学意义(P>0.05)，这可以为临床降低PONV的发生提供有力依据。托烷司琼与其他5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼和格拉司琼的比较，和地塞米松等激素的比较，以及联合用药比较的样本量较少，存在较大异质性，这些限制了分析的说明力度，结果仅为临床提供参考。尽管托烷司琼能很好地降低PONV的发生率，然而使用托烷司琼后PONV的发生率仍然很高，而托烷司琼联合地塞米松更能很好地降低PONV的发生率，但是样本量太少，而且联合用药的最优剂量有待证实，因此，需要更多的研究来证实联合用药的优势。

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Tropisetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting:a Meta-analysis*

Pang Qianyun,Xiong Zhangrong,Liu Hongliang△

(DepartmentofChongqingCancerInstitute,Chongqing400030,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of tropisetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting (PONV) after general anesthesia.MethodsWe searched the PubMed,EBSCO,Cochrane,CNKI and Weipu database to identify randomized controlled trials (RCT) about tropisetron in preventing PONV after general anesthesia.The methodological quality of the included RCT was assessed and data were extracted.The meta-analyses were performed by Rev Man5.0 software.ResultsA total of 18 RCT met the inclusion criteria,involving 2 901 patients.All RCT were randomized double-blind experiments.The results of meta-analyses showed that:(1)tropisetron could significantly decrease the incidence of PONV after general anesthesia,[OR=0.43,95%CI(0.33-0.57)],the efficacy in later period [OR=0.41,95%CI(0.25-0.65)] was better than that in earlier period[OR=0.66,95%CI(0.44-0.98)];(2)compared with tropisetron,the combination of tropisetron and dexamethasone could significantly decrease the incidence of PONV[OR=0.37，95%CI(0.22-0.64)]；(3)compared with granisetron or ondansetron,tropisetron could not significantly decrease the incidence of PONV,theORwas [OR=1.08,95%CI(0.68-1.73)] and [OR=0.77,95%CI(0.27-2.21)] respectively;(4)compared with dexamethasone,tropisetron could not significantly decrease the incidence of PONV [OR=1.06,95%CI(0.49-2.30)].ConclusionTropisetron can significantly decrease the incidence of PONV after general anesthesia.It has also the advantage of decreasing incidence of the incidence of PONV combined with other non-5 HT-3 receptor inhibitor such as dexamethasone.

[Key words]tropisetron;postoperative nausea and vomiting;antiemetic;5-HT-3 receptor inhibitor;Meta-analysis

doi:·循证医学·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.026

*基金项目：重庆市卫生和计划生育委员会面上项目(2011-2-364)。

作者简介：庞倩芸(1989-)，初级，硕士，主要从事术后镇痛及相关并发症研究。△通讯作者，Tel:13883686721；E-mail:liuh175@163.com。

[中图分类号]R614.2

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)17-2380-05

(收稿日期：2015-12-28修回日期：2016-02-26)