抚顺地区妇女妊娠期特异性甲状腺功能参考区间的建立与评价

韩　锐，鲁　颖，吴　琳，金　岩，解大治，杨凤华，尚小云，赵彦江，张玉杰

(抚顺市中心医院 1.内分泌科，2.检验科，3.妇产科，辽宁 抚顺 113006；4.抚顺市卫生学校 实验中心，辽宁 抚顺113006)



抚顺地区妇女妊娠期特异性甲状腺功能参考区间的建立与评价

韩锐1，鲁颖2，吴琳3，金岩1，解大治4，杨凤华2，尚小云2，赵彦江2，张玉杰2

(抚顺市中心医院 1.内分泌科，2.检验科，3.妇产科，辽宁 抚顺 113006；4.抚顺市卫生学校 实验中心，辽宁 抚顺113006)

[摘要]目的 建立辽宁省抚顺地区妇女妊娠期特异性甲状腺功能检测指标的参考区间，比较与非妊娠妇女参考区间的差异，评估依据非妊娠人群参考区间造成的妊娠甲状腺疾病误诊、漏诊率，探讨妊娠期甲状腺疾病的正确诊断。方法选取662例妊娠期女性，按照美国临床生化研究院的标准(National Academy of Clinical Biochemistry, NACB)筛选出妊娠早期、中期、晚期妇女各120例，采用DXI 800全自动化学发光免疫分析系统及配套试剂测定TSH、FT3、FT4水平，经数据分析建立甲状腺功能参考区间，并比较其与非妊娠妇女参考区间的差异，计算662例妊娠期女性按非妊娠人群参考区间判定的误诊率。结果妊娠早期参考区间：TSH(0.08～5.21)mIU/L，FT3(2.51～4.67)pmol/L，FT4(7.17～15.24)pmol/L；妊娠中期TSH (0.46～3.64)mIU/L，FT3(2.18～4.13)pmol/L，FT4(6.20～10.71)pmol/L；妊娠晚期：TSH(0.32～4.33)mIU/L， FT3(2.05～3.36)pmol/L，FT4(6.25～12.20)pmol/L。使用非妊娠人群参考区间判定，妊娠早期将有13.2% TSH、6.6% FT3和3.9% FT4被误诊；妊娠中期误诊率分别为3.6%、10.6%和27.0%；妊娠晚期误诊率分别为4.2%、50.0%和22.0%。结论应用非妊娠正常人群的参考区间判定妊娠妇女甲状腺功能，将会导致部分妊娠妇女被误诊，采用各实验室的设备与方法建立应用本地区妇女妊娠期甲状腺功能特异性参考区间会降低妊娠妇女甲状腺功能异常的误诊率。

[关键词]妊娠； 甲状腺激素； 促甲状腺激素；参考区间

[引用本文]韩锐，鲁颖，吴琳，等.抚顺地区妇女妊娠期特异性甲状腺功能参考区间的建立与评价[J].大连医科大学学报，2016,38(2)：168-171.

近年来妊娠期甲状腺疾病的发病率逐年增高，在不同地区不同实验室针对不同人群建立特异性甲状腺功能参考区间很有必要。国内在这方面的研究尚处起步阶段，只有少数大型医疗机构建立了本地区的妊娠期甲状腺功能参考区间。本研究在国内首次使用DXI 800全自动化学发光分析系统，针对辽宁省抚顺地区妊娠期妇女特异性甲状腺功能建立参考区间，探讨不同参考区间对妊娠甲状腺疾病诊断的影响，旨在为临床提供更加准确的诊治依据。

1资料与方法

1.1研究对象

选择2013年10月至2015年1月期间到抚顺市中心医院进行妊娠常规检查的碘营养状况良好的女性作为研究对象，碘营养状况依据为《抚顺市2013/2014年碘盐碘营养干预评估调查报告》。

抚顺地区碘营养状况如下：食盐碘含量：2013—2014年抚顺市居民户碘盐检测报告显示，抚顺市各个县区居民户碘盐平均碘含量(中位数)为25.5 mg/kg。而妊娠妇女合格碘盐判定标准为食盐中碘含量为30 mg/kg(±30%)，不合格碘盐判定标准为食盐中碘含量为5～18 mg/kg或>50 mg/kg。在本次研究中，经调查表筛选，确保所有家庭食用盐均为加碘盐，按照东北地区一般成人平均每日摄入10 g盐推算，能够满足妊娠期生理需要。入选对象可据此判定为碘适量人群。

抚顺地区妊娠期妇女尿碘水平：根据2014年抚顺市碘营养干预评估调查报告，妊娠期妇女的尿碘中位数为179.3 μg/L，达到了世界卫生组织(WHO)的推荐水平，结果提示本地区整体上不存在碘缺乏或碘过量。

随机选取妊娠早、中、晚期妊娠妇女662例，征得知情同意，经筛选后得到合格对象共603例，均来自于抚顺地区，并在本地居住10年以上，年龄在19～40岁，妊娠龄根据超声测量胎儿头臀长判定。自合格对象中分别随机选出妊娠早期(≤12周)、妊娠中期(13～27周)、妊娠晚期(≥28周)各120例用于特异性参考区间的建立。662例妊娠女性作为误诊率比较人群。

筛选出2014年来抚顺市中心医院体检中心体检的健康非妊娠女性80例，作为验证原参考区间及比较新参考区间的对象，年龄为20～40岁。

1.2筛选标准

筛选标准及建立妊娠期甲状腺功能参考区间严格按照美国临床生化研究院(NACB)的国际标准执行。妇产科门诊建立调查记录表，筛选出符合以下要求的研究对象：无家族甲状腺病史或其他内分泌疾病、无可触及甲状腺肿、未服用影响甲状腺功能的药物、正常饮食(家庭食用碘盐)、无妊娠剧吐反应、单胎妊娠；所入选对象为妊娠早、中期和晚期；妇产科排除早产史、放化疗史者；经实验室检查排除甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性者。

健康非妊娠女性除依据上述标准外，在体检中心体检的各项指标均正常。

此外，上述研究对象均排除近期献血、输血、大量失血及手术；排除营养不良、素食、酗酒、吸烟。

1.3原参考区间的验证

本研究所用仪器设备为BECKMAN-COULTER公司生产的DXI 800全自动化学发光免疫分析系统及其配套试剂，其提供的参考值范围TSH为0.34～5.6 uIU/mL，FT3为2.49～3.67 pg/mL，FT4为8.0～18.0 pmol/L。 依据国家标准化管理委员会WS/T 402-2012《临床实验室检验项目参考区间的制定》标准，检测本次实验选取的80例非妊娠健康妇女的TSH、FT3、FT4指标，对仪器厂家提供参考值区间进行评估和验证。按照WS/T402-2012《临床实验室检验项目参考区间的制定》标准，超过参考区间的数据低于10%判定为通过验证。

1.4检测方法

所有入选对象填写调查表，空腹抽取静脉血3 mL，分离血清，置-70 ℃冻存待检，标本无反复冻融。采用美国BECKMAN-COULTER公司生产的DXI 800全自动化学发光免疫分析系统及其配套试剂检测妊娠早期、中期和晚期各120例妊娠期妇女的甲状腺功能指标(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)。

检测前对分析系统进行性能评估。按仪器和试剂操作程序运行分析系统，精密度评估：分析第三方BIO-RAD公司提供的质控物，每日1批，测20批；正确度评估：卫生部室间质量评价通过。TgAb(<4.9 IU/mL)、TPOAb(<9.0 IU/mL)采用试剂厂家提供的参考区间为判断标准，超出此范围者剔除。

1.5误诊率的判断

通过使用新参考范围与原成人参考值范围评价妊娠早、中、晚期各指标测定值，相比较的不符合率判断为其误诊率。

1.6统计学方法

2 结果

2.1原参考区间的验证及TSH、FT3、FT4总体分布情况

80例非妊娠女性TSH、FT3、FT4指标验证通过率分别为97.5%、100%、95.0%。原参考区间适用于本地区非妊娠女性。将全部妊娠期数据进行统计学分析，显示TSH为偏态分布，FT3、FT4近似于正态分布。

2.2甲状腺自身抗体阳性的检出率

本组662例经实验室检测，有59例血清甲状腺自身抗体(TgAb和/或TPOAb)为阳性，其阳性率为8.9%。建立参考值范围时该部分人群已经剔除，分析误诊率时全部计算在内。

2.3妊娠期与非妊娠期甲状腺功能指标参考区间比较

本研究所得本地区妊娠期甲状腺功能指标参考区间具体见表1。与BECKMAN-COULTER公司DXI 800全自动化学发光分析系统提供的现行使用的正常成人参考区间比较，可见各指标范围均有差异，总体偏低。与非妊娠期妇女相比，妊娠期妇女的TSH水平在妊娠早期降低，妊娠中期有所回升，妊娠晚期继续升高，但依旧没有恢复到非妊娠妇女的水平。而FT3和FT4水平妊娠中、晚期有的降低趋势。

表1　抚顺市正常妊娠妇女各期甲状腺激素参考值区间

2.4误诊率

应用正常成人参考区间判断妊娠各期妇女血清甲状腺功能指标的异常率，见表2。应用正常成人参考区间，TSH、FT3和FT4的误诊率妊娠早期为13.2%、6.6%和3.9%；妊娠中期分别为3.6%、10.6%、27.0%；妊娠晚期分别为4.2%、50.0%、22.0%。见表2。

表2　应用正常成人及妊娠参考区间判断妊娠妇女甲状腺功能的不符合例数及不符合率

3讨论

妇女妊娠阶段甲状腺功能会发生一系列生理性适应性变化，约有15%妊娠妇女会有不同程度的甲状腺功能异常，包括临床甲减、临床甲亢、亚临床甲减、亚临床甲亢、低T4血症、单纯甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性等。其中，甲亢的患病率较低，国内报道为0.02%～0.10%，国外为0.05%～0.20%[1]，绝大多数为Graves病；而妊娠期亚临床甲减的发生率远远高于其他合并症[2]。这些疾病影响着妊娠妇女的健康和胎儿的正常发育，这不仅仅关乎妊娠期，还影响着新生儿以后的生长发育[3]。

2012年中国颁布的《妊娠和产后甲状腺异常处理指南》中建议高危人群进行筛查，但是筛查结果影响因素较多：因为不同地区的人群由于生活环境的不同，人种、身体条件也不尽相同，某一地区即使建立了较为准确的参考区间，也不一定适用于其他地区；其次，不同生产厂家的仪器因方法学、试剂不同会造成测定结果有所差异；此外，处于不同妊娠周的妇女，激素水平会产生不同的变化，不能以某个时间段作为妊娠全过程的标准。近年来研究人员发现，由于区域性碘营养状态和各实验室方法的不同，建立不同地区、实验室妊娠期甲状腺激素实验室正常参考值区间，监测妊娠期甲状腺功能具有较大意义。建立当地的甲状腺激素正常值参考区间，有利于对该地区不同妊娠期妊娠妇女甲状腺功能进行客观准确评价，为预防和治疗妊娠期甲状腺疾病提供参考[4]。

为了建立准确参考值区间，本研究严格筛选符合条件的妊娠妇女。根据NACB建议，本次研究选取妊娠早期、中期、晚期样本各120例。

甲状腺的生理状态和碘的摄入息息相关，饮食中碘的含量会影响血清中甲状腺激素的浓度，地区碘营养状况对妊娠期甲状腺功能具有重要影响。有研究显示，即使是在碘足量地区，仍有部分妊娠期妇女处于碘缺乏状态[5]，为保证结果有意义，本组还采用了抚顺市地方病研究所提供的各类人群碘摄入量等相关数据。

抚顺地区目前尚未有建立妊娠期甲状腺功能参考值区间的先例，此前一直使用非妊娠期正常人群的参考区间进行评估和诊疗，存在漏诊、误诊的风险。而本次研究使用美国BECKMAN-COULTER公司生产的DXI 800全自动化学发光分析系统为抚顺地区妊娠妇女建立了甲状腺功能参考值区间。虽然国内外也有妊娠妇女甲状腺功能参考值区间的研究[5，7]，但研究地域不同，且使用的检测仪器和试剂也不尽相同，区间均不相同。而采用DXI 800全自动化学发光分析系统检测甲功的医疗机构虽然较多，但应用该系统建立妊娠期甲状腺功能参考值区间并进行误诊率评估在国内尚属首例。本次研究显示，应用正常成人参考区间，妊娠早期将有13.2% TSH、6.6% FT3、3.9% FT4被误诊；妊娠中期误诊率分别为3.6%、10.6%、27.0%；妊娠晚期误诊率分别为4.2%、50.0%、22.0%。提示应用非妊娠正常人群的参考区间判定妊娠妇女甲状腺功能，将会导致部分妊娠妇女被误诊为甲状腺功能异常，也会有少部分甲功异常妇女被漏诊。这一结果不仅为临床的筛查和治疗提供了参考，而且为今后的相关研究打下了基础。

此外，妊娠早期由于妊娠期人绒毛膜促性腺激素(hCG)的影响和甲状腺素结合球蛋白(TBG)的浓度升高等原因，导致TSH水平降低，妊娠10～12周hCG水平达到峰值，TSH随之降至最低水平。而妊娠中期和晚期FT3和FT4水平则有明显降低。本次研究结果与以往研究结果基本一致。

实验室建立自己的特异性参考值区间对临床的诊断有重大意义，如果使用已建立的参考值区间，为保证该参考区间在不同医疗机构均切实有效，建议各实验室使用前进行必要的验证与评估。

参考文献：

[1] Caseyb M,Dashe JS,Wells CE,et al.Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes [J].Obstet Gynecol, 2005,105(2):239-245.

[2] Amouzegar A,Ainy E,Khazan M,et al.Local Versus International Recommended TSH References in the Assessment of Thyroid Function During Pregnancy[J].Hormone Metabol Res,2014,46(3):206-210.

[3] 张淼,时立新.2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》解读[J].中国实用内科杂志,2012,32(10):761-763.

[4] 李佳,滕卫平,单忠艳,等.中国汉族碘适量地区妊娠月份特异性TSH和T4的正常参考区间[J].中华内分泌代谢杂志,2008,24(6):605-608.

[5] 史晓光,滕晓春,单忠艳,等.妊娠早期碘营养状况与甲状腺功能关系的流行病学调查[J].中国实用内科杂志,2009,29(6):520-522.

[6] Maji R, Nath S, Lahiri S, et al.Establishment of Trimester-Specific Reference Intervals of Serum TSH & fT4 in a Pregnant Indian Population at North Kolkata[J].Indian J Clin Biochem,2014,29(2):167-173.

Establishment and the evaluation of the specific reference ranges of the thyroid hormones for the pregnant women in the area with adequate iodine

HAN Rui1， LU Ying2, WU Lin3, JIN Yan1, XIE Da-zhi4, YANG Feng-hua2, SHANG Xiao-yun2， ZHAO Yan-jiang2, ZHANG Yu-jie2

(1.DepartmentofEndocrinology, 2.DepartmentofClinicalLaboratory, 3.DepartmentofGynaecology,FushunCentralHospital,Fushun113006,China;4.ExperimentCenter，FushunHealthySchool,Fushun113006,China)

[Abstract]Objective The specific reference ranges of thyroid function for the pregnant women in Fushun, the local area with adequate Iodine, was established, and the misdiagnosis rate and the missed diagnosis rate about thyroid disease was evaluated in order to obtain the correct diagnosis and treatment projects of thyroid disease during pregnancy. Methods We selected 120 cases each from early pregnancy, the mid pregnancy and the late pregnancy according to the standard of the National Academy of Clinical Biochemistry (NACB)and analyzed the serum level of TSH, FT3 and FT4 with DXI 800 automatic Unical DXI800 Access Immunoassay system. After the specific reference ranges of the thyroid hormones for the pregnant women was established, we compared the different reference ranges to evaluate the error diagnosis with normal non-pregnancy. Results The reference ranges of TSH，FT3 and FT4 in the early pregnancy were 0.08-5.21 mIU/L, 2.51-4.67 pmol/L and 7.17-15.24 pmol/L, respectively；those in the mid pregnancy were 0.46-3.64 mIU/L, 2.18-4.13 pmol/L and 6.20-10.71 pmol/L, respectively；And those in the late pregnancy were 0.32-4.33 mIU/L, 2.05-3.36 pmol/L and 6.25-12.20 pmol/L, respectively. The diagnosis with normal reference range would lead misjudge in about 13.2% TSH, 6.6% FT3 and 3.9% FT4 in the early pregnancy; 3.6%TSH, 10.6%FT3, 27.0%FT4 in the mid pregnancy; and 4.2%TSH, 50%FT3, 22.0%FT4 in the late pregnancy. Conclusions The diagnosis with normal reference range would lead misjudge in for pregnant women. So it is necessary for reducing misjudge to establish and use the specific reference ranges of pregnant women with our own methods and instruments in our own region.

[Key words]pregnancy; thyroid hormone; thyroid stimulating hormone; reference range

作者简介：韩 锐(1961-)，女，辽宁抚顺人，主任医师。E-mail：hanruifs@163.com 通信作者：鲁 颖，主任技师。E-mail: fsluying606@sina.com

doi:论著10.11724/jdmu.2016.02.17

[中图分类号]R715

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)02-0168-04

(收稿日期：2016-03-08；修回日期：2016-03-20)