急性淋巴细胞白血病靶向治疗的研究进展

陈佳楠，方硕卉，王越河北大学医学院；河北大学预防医学与卫生事业管理系；河北大学护理学院

急性淋巴细胞白血病靶向治疗的研究进展

陈佳楠1，方硕卉2，王越3
1河北大学医学院；2河北大学预防医学与卫生事业管理系；3河北大学护理学院

不同急性淋巴细胞白血病患者的预后存在差异，部分患者会由于复发难治而失去生命，其难以根治的原因之一是体内存在白血病干细胞，而目前由于白血病细胞对对化疗药物产生耐药，严重阻碍了急性淋巴细胞白血病的治疗。随着医学技术的快速发展，靶向治疗的地位越来越重要。本文主要对该病靶向治疗的方法、机制及现状进行了综述。

急性淋巴细胞白血病；靶向治疗；研究进展

急性淋巴细胞白血病是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。该病发病率高，成人治疗缓解率较低，而且有较高的复发率及死亡率，目前主要的治疗手段有化疗、造血干细胞移植、免疫治疗和分子靶向治疗等[1]。伴随着人们对急性淋巴细胞白血病的分子生物学机制不断深入了解，全基因组学研究进一步拓展了对其发病机制及预后的认识，发现了众多肿瘤细胞的靶点，而基于靶点的生物技术在临床不断被应用并取得了显著的疗效[2]。

1.靶向治疗的特征性靶点

吕晓等人对近年来报道的白血病干细胞的特征性靶点进行了整理与分析，总结出白喉毒素与白介素-3的融合蛋白对白血病祖细胞有一定的毒性作用，CD96是急性白血病的白血病干细胞特异性表型可以作为治疗靶点，此外还有CD44等特征性靶点[3]。

2.白血病干细胞相关的信号转导

王晓桃等人总结分析了急性淋巴细胞白血病的白血病干细胞相关的信号转导，主要有SCF/c-kit信号转导通路、Notch信号通路、Wnt途径、FLT3-TKD途径、BCR-ABL1和NUP214-ABL1信号通路，通过抑制这些途径可作为靶向治疗白血病干细胞的有效方法；而PTEN是一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，阻止PI3K-Akt信号通路的抑制剂可作为治疗PTEN的急性淋巴细胞白血病的靶向治疗[4]。

3.靶向药物

王文娟对成人急性淋巴细胞白血病的治疗进行了分析，指出一种选择性的酪氨酸酶抑制剂伊马替尼可以靶向结合于三磷酸腺苷的蛋白结合位点，阻断BCR-ABL蛋白激酶活性，从而抑制白血病细胞的增殖[5]。张德云等人通过对急性淋巴细胞白血病的治疗方法进行总结分析发现对伊马替尼耐药的患者使用第二代酪氨酸激酶抑制剂，仍然可以取得较好的治疗效果，而且FLT-3抑制剂通过抑制蛋白质的磷酸化，可以影响信号转导，从而达抑制响白血病细胞的增殖和分化的效果[6]。杨嫄等人通过给与28例对伊马替尼耐药的患者博舒替尼这种药物之后，其分子学缓解率为43%，6个月细胞遗传学缓解率为36%，2年无疾病进展率为94%[7]。阮永胜等人在对急性淋巴细胞性白血病复发的研究中提出硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂可以使白血病细胞对化疗凋亡机制更为敏感，而且目前还有新的分子靶向药物正在开发中，例如新一代的酪氨酸激酶抑制剂、FLT3抑制剂、JAK抑制剂等[8]。董娜等人则对一些新的分子靶向药物的治疗效果进行了分析，指出口服酪氨酸激酶抑制剂对存在ABL1耐药性突变的白血病患者仍有治疗作用，尤其是T315I突变，治疗效应高达100%；JAK激酶抑制剂通过作用于JAK活化突变，改善存在CRLF2过表达的患者预后[9]。刘玲等人指出γ分泌酶抑制剂已应用于临床T-ALL细胞的治疗，并且表明γ分泌酶抑制剂联合处理T-ALL细胞，可明显抑制白血病细胞的生长[10]。此外，有研究者认为将Notch1通路的抑制剂与其他通路如PI3K、NF-κB或CK2等的抑制剂联合使用可能增强抗肿瘤效应，不过仍需要大量临床数据的支持[11]。

4.总结

目前针对急性淋巴细胞白血病的靶向治疗已经取得了一定的成果，但是由于该病的发病机制较为复杂，所以尚未找到一种彻底而有效的根治方法。不过随着医学技术的不断发展和对疾病的深入认识，靶向骨髓微环境的研究可能会为白血病的治疗提供新途径。

[1]马晶晶,陈月,于亮.急性淋巴细胞白血病耐药机制的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2016,24(01):261-265.

[2]邱国胜,于洁.儿童复发难治性急性白血病分子靶向治疗进展[J].现代医药卫生,2015,31(17):2604-2607.

[3]吕晓,王欣.急性白血病靶向治疗的研究进展[J].癌症进展, 2009,7(06):617-621.

[4]王晓桃,莫东华.急性淋巴细胞白血病干细胞信号通路及其靶向治疗[J].医学综述,2012,18(13):1980-1982.

[5]王文娟.浅谈成人急性淋巴细胞白血病治疗分析[J].世界最新医学信息文摘,2015,15(23):52-53.

[6]张德云,严智昌.成人急性淋巴细胞白血病的现代治疗[J].医学综述,2014,20(08):1445-1447.

[7]杨嫄,王利.成人Ph阳性急性淋巴细胞白血病治疗进展[J].中国药业,2015,24(09):1-3.

[8]阮永胜,吴学东.儿童急性淋巴细胞白血病复发的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2014,08(18):3359-3363.

[9]董娜,沈树红.儿童急性白血病诊治进展[J].世界临床药物, 2013,34(03):133-139.

[10]刘玲,王晓桃.急性淋巴细胞白血病的诊断治疗新进展[J].医学综述,2014,20(17):3148-3150.

[11]闫慧,刘兰波,莫茜.Notch1的异常激活与T细胞型急性淋巴细胞白血病[J].临床儿科杂志,2015,33(05):483-485.

陈佳楠（1993-），河北邯郸人，本科在读，临床医学专业。