糖代谢异常与肿瘤发生发展

徐莺莺，王健，雷群英Δ

(1.复旦大学上海医学院 基础医学院，上海 200032；2.复旦大学上海医学院 生物医学研究院，上海 200032)

糖代谢异常与肿瘤发生发展

徐莺莺1,2，王健1,2，雷群英1,2Δ

(1.复旦大学上海医学院 基础医学院，上海 200032；2.复旦大学上海医学院 生物医学研究院，上海 200032)

细胞代谢异常和肿瘤发生发展密不可分，糖代谢异常在肿瘤代谢异常中表现得尤为突出。肿瘤细胞摄入大量葡萄糖，即使在供氧充足的情况下，也主要是通过糖酵解途径来产生能量和满足快速生长需求。糖代谢异常与肿瘤发生发展互为因果，肿瘤细胞代谢和信号转导网络互作来协同促进肿瘤发生发展。肿瘤相关基因的异常表达调控代谢网络，反之，异常的代谢酶或代谢物能够调控癌基因或抑癌蛋白。代谢酶作为细胞代谢的直接执行者，在肿瘤细胞糖代谢异常和肿瘤发生发展中发挥着关键作用。

肿瘤；葡萄糖；代谢异常；糖酵解

细胞代谢的改变是肿瘤的一个重要特征，其与肿瘤的发生发展互为因果。早在1924年，德国生理学家Otto.Warburg就提出了著名的Warburg效应 (Warburg effect)[1]：相比于正常成熟细胞，肿瘤细胞以更高的效率吸收更多的葡萄糖来产生能量和满足快速生长需求。即使在供氧充足的情况下，肿瘤细胞也主要是通过糖酵解途径，而非三羧酸循环和氧化磷酸化途径来代谢大量摄取的葡萄糖，这一过程伴随产生大量的乳酸。尽管Warburg效应并不是在所有肿瘤中都通用，但是应用FDG-PET技术来标记肿瘤细胞葡萄糖的吸收已经在临床上被广泛应用。更加引人注目的是，利用FDG-PET来检测大多数种类的原发和转移的上皮性肿瘤的灵敏度和特异性都高达90%以上。

长期的研究发现癌基因和抑癌基因的改变或多或少与代谢相关。因此，对肿瘤代谢调控的研究在20世纪80年代后重新成为国际研究的热点。现代分子生物学技术的广泛应用极大的推动了肿瘤代谢领域的进展，而且Warburg效应的内涵也被进一步扩充，不再局限于糖酵解和三羧酸循环的改变，脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢、一碳单位代谢、胆碱代谢等诸多代谢通路的改变也被概括到Warburg效应中来。2011年，美国科学院院士Robert A.Weinberg在《细胞》杂志发表综述，归纳了肿瘤的十大特征[2]。代谢异常作为其中之一，与持续的生长信号、死亡逃逸、永生复制、血管再生等肿瘤经典特征并列，这足以证明其在肿瘤发生发展过程中发挥着至关重要的作用。

肿瘤发生发展过程中，整个细胞代谢网络发生代谢重编程(metabolic reprogramming)，能量物质在代谢网络中的流向和流量被重新编辑。糖是人类食物的主要成分，为生命活动提供能源和碳源，糖代谢的异常在肿瘤代谢异常中也表现得尤为突出。糖代谢重编程平衡肿瘤细胞的能量和碳源供应，满足肿瘤细胞生存和增殖的需要。肿瘤细胞糖代谢的改变与肿瘤发生发展的过程密不可分、互为因果。

1 糖代谢异常与肿瘤发生发展互为因果

肿瘤细胞代谢的改变和肿瘤发生发展的过程是密不可分的。自给自足的生长信号、突破端粒的复制限制、重编细胞内基因的表达、抵御细胞凋亡、实现免疫逃逸、促进细胞迁移和浸润和增强血管新生等都会不同程度地影响肿瘤细胞代谢。换言之，肿瘤的发生促进了细胞代谢的改变。肿瘤是特殊的细胞群体，其最基本特征是快速无限制地生长增殖。为满足生长增殖的物质和能量需求，肿瘤细胞通过多种方式跨越了生长因子的控制，重新构建了其代谢网络。对于非增殖的分化细胞，糖代谢的流向主要受到氧的控制：氧充足时，葡萄糖经线粒体中的三羧酸循环、氧化磷酸化彻底氧化成CO2和水，高效产生能量；供氧不足时，细胞主要采取糖酵解的糖代谢方式，限制氧耗，低效率产生能量。然而，肿瘤细胞在氧充足的条件下依然优先使用糖酵解途径，提供大量的中间代谢以满足细胞增殖的需求。目前的研究证明，在大多数肿瘤细胞中，线粒体功能完好[3]，肿瘤细胞采取“有氧酵解”的糖代谢方式并非是由于线粒体功能障碍导致被动选择，而是为了满足旺盛的生长增殖而进行的主动选择。细胞对能量的感受非常敏感，ATP/ADP的细微变化就能够引起细胞凋亡、细胞周期阻滞或代谢抑制，但增殖活跃的肿瘤细胞中仍然保持着高水平的ATP/ADP及NADPH/NAD+水平，证明糖酵解的代谢方式对细胞的能量产生没有明显的影响。

大量证据证明，癌基因和抑癌基因通过调控代谢途径中的关键酶，从而改变肿瘤细胞的代谢网络。癌基因c-Myc能够调控大部分糖酵解相关酶，促使肿瘤细胞摄取大量葡萄糖，并主要以糖酵解方式利用葡萄糖[4-5]。低氧的肿瘤微环境诱导癌基因HIF1(hypoxia inducible factor-1)的表达。HIF1是肿瘤细胞中调控糖代谢的关键癌基因，与肿瘤的发展具有密切的相关性。HIF1α调控GLUT1(glucose transporter isoform)、GLUT3、HK1(hexokinase)、HK2、GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)、PGK1(phosphoglycerate kinase)、PKM2(pyruvate kinase)、LDHA(lactate dehydrogenase) 及PDK1(pyruvate dehydrogenase kinase) 的表达，从葡萄糖摄取、乳酸产出等多个层面对糖酵解进行调节[6]。此外HIF1还能抑制线粒体中的三羧酸循环和氧化磷酸化[7]，显著增强糖酵解代谢流。相反，抑癌蛋白p53能直接抑制GLUT1和GLUT4的转录，降低细胞对葡萄糖的摄取。p53还能通过其下游靶分子调控糖代谢，如低氧条件下p53诱导RRAD (Ras-related associated with diabetes)表达，后者抑制GLUT1的细胞膜定位，从而抑制糖酵解。最近发现p53的下游效应分子Mdm2是PGAM(phosphoglycerate mutase)的泛素连接酶，能够介导PGAM的泛素化降解，从而抑制葡萄糖的无氧酵解。TIGAR也受到p53的诱导调控，它能够降低细胞内的FBP水平，导致糖酵解的抑制，还能通过调控磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway，PPP)降低细胞内的ROS(reactive oxygen species)水平[8]。

然而，随着肿瘤生物学研究技术的发展，细胞代谢异常先于肿瘤发生发展的理论已经在实验中逐步得到了证实。近年来发现葡萄糖缺乏可促进KRAS野生型的细胞中获得KRAS及其系信号通路分子的突变，首次表明细胞代谢异常可以导致原癌基因突变。RAS基因包含HRAS、NRAS和KRAS，在肿瘤中易发生突变，其中以KRAS突变最为常见。早期的研究揭示Ras蛋白作为信号分子在肿瘤发生过程中具有重要作用，KRAS突变能够促进代谢重编程，影响多种代谢通路。KRASG12D目前被认为是驱动胰腺导管癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)发生的关键分子[9]，KRASG12D通过MAPK和Myc通路调控GlUT1/Slc2a1、HK1、HK2和LDHA的表达，显著增强肿瘤细胞糖酵解[10]。KRASG12D导致代谢物葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate，G-6-P)、果糖-6-磷酸(fructose-6-phosphate，F-6-P)、果糖-1,6-二磷酸(fructose-1,6-bisphosphate，FBP)的浓度显著增高[10]，为肿瘤细胞增殖提供碳源。然而，KRASG12D并未明显影响三羧酸循环代谢物的含量，因为PDAC细胞的三羧酸循环主要利用谷氨酰胺(glutamine)作为碳源。此外，KRASG12D能使葡萄糖代谢流向磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway，PPP)，也能促进肿瘤细胞利用谷氨酰胺作为PPP的碳源[11]，从而产生大量核糖-5-磷酸(R5P)和NADPH。KRASG12D保证持续的PPP代谢流，为核酸等生物大分子的合成提供原料，并应对高水平的ROS，对维持肿瘤细胞的生存和发展非常必要。

2-HG(R-2-hydroxyglutarate，2HG)的发现也为“细胞代谢异常先于肿瘤发生发展”的理论提供了证据。2HG是突变的异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)的催化产物，促进正常细胞转化为肿瘤细胞，被称为致癌代谢物(oncometabolite)[12]。代谢组学的研究发现IDH突变导致2-HG的产生进而诱发脑胶质瘤[13]。野生型IDH催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-ketoglutatrate，α-KG)，是三羧酸循环连续的酶促反应中重要的一员，其发生突变与肿瘤发生具有高度相关性。哺乳动物细胞中有3种形式的IDH，其中，IDH1和IDH2以NADP+为辅因子，分布在胞浆、线粒体和过氧化物酶体；IDH3以NAD+为辅因子，主要分布于线粒体。Vogelstein研究组最早发现，脑胶质瘤中最常见的突变是代谢酶 IDH1。目前已经发现IDH1/2突变发生在多种肿瘤细胞中，最常见的突变位点是IDH1 的R132及IDH2的R140和R172，这些位点均位于IDH的酶活中心。IDH1 R132或IDH2 R172突变使其获得催化α-KG还原成2HG的新功能。IDH1突变的胶质瘤中，2HG的水平可显著增高[13]；IDH1 R132H突变降低胶质瘤细胞的增殖。2HG促癌机制可能是与α-KG结构相似的2HG竞争性抑制体内一系列α-KG依赖性双加氧酶的活性。α-KG依赖的双加氧酶家族包括参与表观遗传的组蛋白H3去甲基化酶JMJC家族和DNA胞嘧啶甲基化酶TET家族[14]、受HIF1α调控的PHDs、DNA烷基化修饰复合酶等。此外，有研究认为IDH突变后催化生成2HG的还原反应消耗大量的NADPH，影响细胞的氧化还原状态从而影响肿瘤的发生发展[15]。

13C标记的丙酮酸分子影像技术在动物体内也表明糖酵解的代谢改变先于c-Myc诱导的肿瘤形成和消退[16]；此外，在应激情况下，乙酸不仅可以成为脂类合成的碳源，而且可以成为表观调控的代谢物[17-21]。这些前沿的实验数据凸显了细胞代谢异常在肿瘤发生发展和治疗预后中的重要地位，具有重要的临床应用价值，同时也完善了细胞代谢异常与肿瘤的发生发展互为因果的概念。

2 代谢酶是糖代谢异常的执行者

肿瘤代谢改变是一个复杂的过程，代谢酶是其直接执行者。原癌基因激活、抑癌基因失活、信号通路的异常活化以及非编码RNA能够协同调控肿瘤细胞的生长信号、营养供给和代谢方式，通过调控代谢过程中的催化酶，从而促进肿瘤代谢的改变。自身突变、异常表达和翻译后修饰等机制改变代谢酶的生物学行为，包括活性、亚细胞定位、稳定性、自噬等，使细胞代谢流适应肿瘤的生存和发展需要。

2.1 3-磷酸甘油醛脱氢酶 糖酵解中3-磷酸甘油醛的醛基氧化成羧基以及羧基的磷酸化均由3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH) 催化。GAPDH被认为是由管家基因编码的蛋白质，但它在细胞增殖过程中仍然受到非常活跃的调控[22]。近期研究发现GAPDH在多种肿瘤中有显著的高表达，与肿瘤患者的低生存率相关[23]，并且在细胞凋亡过程中发挥着重要作用[24]。GAPDH受到转录及转录后水平的调控。多种肿瘤相关因子，如胰岛素、HIF1、P53、NO，不但能调控 GAPDH的表达，而且能够影响其功能[24]。近期研究表明，葡萄糖可以通过增加GAPDH第254位赖氨酸的乙酰化水平，从而提高其酶活性。摄取和利用大量的葡萄糖是肿瘤细胞的重要代谢特征，GAPDH响应葡萄糖刺激促进糖酵解，有利于肿瘤细胞的生存和发展。

2.2 磷酸甘油酸变位酶 磷酸甘油酸变位酶(PGAM)催化3-磷酸甘油酸(3-phosphoglycerate，3-PG)和2-磷酸甘油酸(2-phosphoglycerate，2-PG)的互变，反应可逆。3-PG变构抑制磷酸戊糖途径中的6-磷酸葡糖酸脱氢酶 (6-phosphogluconate dehydrogenase，6-PGD)，从而影响核酸的生物合成；而2-PG 变构激活甘氨酸/丝氨酸合成途径中的磷酸甘油酸脱氢酶 (phosphoglycerate dehydrogenase， PHGDH)，影响氨基酸代谢。因此，PGAM不但是能量代谢中必不可少的环节，还可以通过调控其底物和产物的比例，控制糖代谢，乃至核酸代谢、氨基酸代谢的流量及流向[25]。人类表达2种PGAM，PGAM1表达于脑及大多数组织，而PGAM2高表达于肌肉组织。研究发现肺癌、直肠癌、肝癌和乳腺癌组织中PGAM1表达量和酶活性均增加[26-27]，相应的，敲低PGAM1表达能够降低糖酵解速率、抑制细胞增殖和肿瘤生长。最新的蛋白组学研究提示PGAM1可能成为泌尿道上皮膀胱癌的潜在治疗靶点[28]。对PGAM调控机制的研究目前已取得了初步进展，乙酰化的PGAM1表现出升高的催化活性，低葡萄糖浓度刺激SIRT1水平的显著增加，促进PGAM1 C-末端赖氨酸残基的去乙酰化，从而负调控其活性。PGAM中心位置的第100、106、113、138位赖氨酸残基受SIRT2调控发生去乙酰化，从而降低酶活性并抑制细胞增殖。然而，与之相反的是，SIRT2催化PGAM2第100位赖氨酸残基的去乙酰化，并增加其活性，且乙酰化的PGAM2抑制细胞增殖和肿瘤生长[29]。此外，第26位酪氨酸的磷酸化可以稳定PGAM1 的活性构象，为肿瘤的生存和发展提供有利条件。这些研究反映了PGAM在不同条件下不同肿瘤细胞中作用的复杂性。

2.3 丙酮酸激酶 丙酮酸激酶(PK)催化磷酸烯醇式丙酮酸的磷酸基团向ADP转移，生成ATP和丙酮酸，控制着丙酮酸代谢流向的门户。哺乳动物中PKLR和PKM2基因编码4种丙酮酸激酶异构体，在不同的组织和发育阶段特异性表达。PKM2由PKM2编码，是胚胎组织中优势表达的PK，个体成熟后，PKLR编码的PKL和PKR分别取代了肝细胞和红细胞中的PKM2，而骨骼肌、心脏、脑组织中的PKM2被同样由PKM2编码的PKM1取代[30-31]。PKM2仍然是大多数成体组织中主要的M异构体[32]，在增殖细胞和肿瘤细胞中，PKM2成为占统治地位的PK[33]。PKM2的特征决定其在肿瘤代谢重编程中具有重要的作用。活性的PK均为四聚体，PKL、PKR和PKM1主要以稳定的四聚体结构存在[34]，而PKM2有3种聚合形式：无活性的单体、低活性的二聚体和高活性的四聚体。四聚体PKM2促进ATP的产生，而二聚体PKM2提高生物合成速率[34]。多种癌基因、抑癌基因从各个层面控制着PKM2二聚体和四聚体的动态变化，因此调控代谢流，以适应肿瘤细胞增殖的生理需要[35-36]。

目前几乎在所有肿瘤中都发现了PKM2的高表达，包括直肠癌、肾细胞癌、肺癌等。PKM2可以作为肾细胞癌和睾丸癌的分子标志；在多种肿瘤患者的血清中也检测到高水平的PKM2，包括直肠癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤等[33,37]。PKM2的升高与胃癌、食道鳞状细胞癌、乳头状甲状腺癌、小细胞肺癌、胆囊癌、头颈癌患者的不良预后相关[38]。大量证据表明，PKM2通过促进Warburg效应在肿瘤发生的过程中发挥关键作用。在多种肿瘤细胞中敲低PKM2能够抑制葡萄糖的摄取、增加细胞的氧耗、降低乳酸产出，并且抑制细胞增殖和肿瘤生长，PKM2的重新表达可以逆转这些现象，然而PKM1不具有此功能。PKM2的小分子抑制剂可以模拟PKM2敲低，从而具有抑制有氧糖酵解的作用[39]。反之，小分子激活剂DASA-58通过持续激活PKM2而抑制乳酸的生成和肿瘤发生，现象类似于PKM2由PKM1取代。小分子激活剂激活PKM2可导致丝氨酸营养缺陷，从而延缓细胞增殖，这进一步证明了PKM2促进合成代谢的作用。

多项研究表明，PKM2的转录后修饰调控其活性及Warburg效应。PKM2上游的中间代谢物FBP是PKM2的变构效应剂，可稳定高活性的PKM2四聚体[40-41]。PKM2 Y105(105位酪氨酸)的磷酸化抑制FBP介导的PKM2四聚体形成，从而降低PKM2的分解代谢活性、降低氧化磷酸化、促进Warburg效应[42]。将Y105突变为苯丙氨酸可增强分解代谢、减少乳酸生成、增加氧耗、降低肿瘤的形成。K433(433位赖氨酸)对PKM2结合FBP具有关键作用，K433乙酰化可抑制PKM2与FBP的结合及PKM2活性四聚体的形成，继而降低分解代谢、促进细胞增殖和肿瘤发生。K305(305位赖氨酸)乙酰化通过影响PKM2与磷酸烯醇式丙酮酸(phosphoenolpyruvate，PEP)的结合而降低其活性，并诱导其CMA(chaperone-mediated autophagy)相关的降解，增强合成代谢，促进肿瘤生长[43]。此外，C358(358位半胱氨酸)的氧化也能诱导PKM2二聚体的形成，增强肿瘤细胞在氧化应激状态下的生存能力。T545(545位苏氨酸)磷酸化则能降低PKM2活性，增强有氧酵解。

2.4 乳酸脱氢酶 葡萄糖和谷氨酰胺来源的丙酮酸在胞浆中均可被乳酸脱氢酶(LDH)催化生成乳酸。人体中已发现5种LDH同工酶，均为M亚基(LDHA编码)和H亚基(LDHB编码)组成的同源或异源四聚体(M4、M3H1、M2H2、M1H3、H4)。丙酮酸与乳酸的互变是可逆反应。H亚基对乳酸的亲和力高，主要催化乳酸转变为丙酮酸；M亚基与乳酸的亲和力低，更倾向于催化逆反应，使丙酮酸转变成乳酸，完成糖酵解的最后步骤。多种肿瘤细胞大量表达LDHA，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等。研究表明，LDHA的高表达与多种肿瘤的不良预后和放化疗抵抗相关。作为转录因子Myc和HIF的下游靶基因[44-45]，LDHA与肿瘤的发生有密切关系。体内实验结果显示，通过RNA干扰或药物抑制LDHA的表达能够阻碍肿瘤的发展[3,46]。LDAH受到乙酰化调控，乙酰化促进LDHA的溶酶体降解，与胰腺癌相关。LDHA的小分子抑制剂FX11、草氨酸钠能够延缓糖酵解，增加线粒体代谢流，并抑制肿瘤生长和侵袭[46]，进一步证明了LDHA在肿瘤中的重要作用。

乳酸的大量积累是肿瘤细胞的特征之一。酸性微环境对正常细胞有一定毒性，对肿瘤细胞却有保护作用，促进肿瘤细胞和间充质细胞之间相互作用，有助于肿瘤细胞侵袭和免疫逃逸，还能增强肿瘤对化学治疗和放射治疗的抗性。最近的研究揭示了乳酸在肿瘤中的另一重要功能：乳酸可以促进HIF非依赖的低氧效应，与NDRG3蛋白结合抑制其泛素化降解，从而稳定NDRG3蛋白，继而促进细胞生长和血管新生。在肿瘤形成和发展的各个阶段，肿瘤细胞所处的微环境是富氧和低氧并存的。在不同氧分压的控制下，距离血管较远的肿瘤细胞以无氧酵解为主要的糖代谢方式，产生大量乳酸并通过单羧酸转运蛋白4(monocarboxylate transporter，MCT4)将乳酸转运出细胞。局部高浓度的乳酸顺浓度梯度扩散，经过MCT1转运进入血管附近的肿瘤细胞。这些肿瘤细胞处于高氧分压下，能够通过氧化磷酸化利用乳酸。研究表明，MCT1受到抑制后，肿瘤细胞被迫利用葡萄糖，如果葡萄糖供应不足，肿瘤将趋于坏死[47]。可见，肿瘤组织中不同区域的细胞具备不同的糖代谢特征，他们相互协作，优化生存环境，支持肿瘤的生存和扩张。相似的物质交换也存在于基质和肿瘤之间。研究表明，结直肠癌细胞通过无氧酵解代谢产生的乳酸输出细胞，并被邻近的成纤维细胞摄取利用。同样，肿瘤细胞也可以利用由肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)产生的乳酸[48]。研究发现，体外培养的乳腺癌细胞MCF7可以诱导与其混合培养的成纤维细胞发生氧化应激，并激活成纤维细胞中的HIF1α，从而损坏其线粒体结构和功能，增加其无氧酵解和乳酸输出，而输出的乳酸为肿瘤细胞提供了能量物质。这种现象被称为反向Warburg 效应(reverse Warburg effect)[49]。在物质双向交换的过程中，肿瘤细胞诱导成纤维细胞的代谢改变，使其转变为CAF，成为肿瘤细胞的能源供应者。由此可见，纠正基质细胞的代谢可能成为肿瘤治疗的靶点。

3 展望

细胞代谢异常是肿瘤发生发展的关键特征，通过干预细胞代谢异常的分子机制，修正细胞的代谢异常成为预防肿瘤发生和治疗肿瘤的新思路。一些靶向葡萄糖代谢相关酶的药物研究已经取得了突破性的进展，如抗肿瘤药物利托那韦(ritonavir)是GLUT1的抑制剂，氯尼达明(Lonidamine)是HK的抑制剂。国际上众多实验室和制药公司相继开展针对代谢酶的抗肿瘤药物开发的研究，靶向PKM2的TLN-232、靶向PDK1的DCA小分子抗肿瘤药物进入了临床试验阶段，而靶向IDH1、LDH2、PGAM1等的小分子化合物也正在临床前试验研究中，极具新型抗肿瘤药物的潜力。但阐明肿瘤细胞糖代谢异常与肿瘤发生发展的关系、并以此为基础开发更有效的抗肿瘤药物依然任重道远。

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(编校：吴茜)

作 者 简 介

雷群英，博士，教授，博士生导师, 国家杰出青年基金获得者(2013)，长江学者特聘教授，国家重大科学研究计划项目首席科学家。先后入选教育部“新世纪优秀人才”、上海市教委“曙光学者”、上海市优秀学术带头人和科技部中青年科技领军人才(万人计划)。担任中国生物化学与分子生物学会副理事长等学术兼职。研究方向为肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰及其生理病理效应。迄今在Science，CancerCell，MolecularCell等SCI期刊发表论文40余篇。获教育部自然科学一等奖(第五， 2012)和二等奖(第一，2014)、上海市三八红旗手(2012)、第十届中国青年女科学家奖(2013)和上海市自然科学牡丹奖(2015)等荣誉。

Dysregulation of glucose metabolism in tumorigenesis and tumor progression

XU Ying-ying1,2, WANG Jian1,2, LEI Qun-ying1,2Δ

(1.School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Dysregulation of cell metabolism, especially glucose metabolism, is implicated in tumorigenesis and tumor progression.Cancer cells uptake a large amount of glucose and prefer to perform glycolysis in the cytosol even under normal oxygen condition, which fuels fast cell growth and proliferation.Dysregulation of glucose metabolism leads to tumorigenesis and promotes cancer development.Conversely, the initiation and development of cancer reprograms glucose metabolism to confer cancer cells the ability to survive and proliferate.Oncogenes, tumor suppressors or non-coding RNAs could regulate glucose metabolism.Meanwhile, the enzymes and metabolites involved in glucose metabolism could regulate the expression of factors related to cancer.Enzymes, the direct executor of cell metabolism, play a key role in dysregulation of glucose metabolism, tumorigenesis and tumor development.

tumor; glucose; dysregulation of cell metabolism; glycolysis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.003

国家重点基础研究发展计划(973计划，2015CB910401)

徐莺莺，女，博士，副教授，研究方向：肿瘤代谢，E-mail:yingyingxu@fudao.edu.cn;雷群英，通信作者，女，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰及其生理病理效应，E-mail:qlei@fudan.edu.cn。

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