去甲肾上腺素和垂体后叶素对脓毒症休克患者细胞因子的影响

赵　扬,徐　洋,谢　继,杨志洲,孙兆瑞,聂时南



·论著·

去甲肾上腺素和垂体后叶素对脓毒症休克患者细胞因子的影响

赵扬,徐洋,谢继,杨志洲,孙兆瑞,聂时南

210002江苏南京，南京军区南京总医院急救医学科

[摘要]目的探讨去甲肾上腺素和垂体后叶素对脓毒症休克患者细胞因子水平的影响，为临床使用去甲肾上腺素及垂体后叶素提供理论依据。方法回顾性分析2012年1月-2014年12月入住某院急诊重症监护病房的脓毒症休克患者病历资料，按照血管活性药(去甲肾上腺素和垂体后叶素)使用情况将入选患者分为对照组(未使用血管活性药物)、去甲肾上腺素组和垂体后叶素组，比较两组患者急性生理学与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)、细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)水平及28 d病死率。结果三组患者入院时APACHEⅡ评分差异无统计学意义；和对照组相比，去甲肾上腺素和垂体后叶素均能降低脓毒症患者早期细胞因子浓度，去甲肾上腺素降低脓毒症休克患者细胞因子水平的作用比垂体后叶素更明显；三组患者的28 d病死率差异无统计学意义。结论去甲肾上腺素和垂体后叶素能降低脓毒症休克患者早期细胞因子水平，但对28 d病死率无影响。

[关键词]去甲肾上腺素；垂体后叶素；脓毒症休克；细胞因子；病死率

细胞因子在脓毒症休克发生发展中起重要作用，促炎因子、抗炎因子及其他化学因子和生长因子等在脓毒症休克早期会明显升高，可作为判断脓毒症休克患者预后的指标[1]。既往研究表明，48 h内，脓毒症休克患者白介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)持续增高提示预后不良[2]。脓毒症休克患者的细胞因子水平与预后存在相关性，同时许多治疗药物会影响脓毒症休克患者的细胞因子水平。虽然现在已知去甲肾上腺素和垂体后叶素能调控细胞因子的表达，但尚不清楚两者对脓毒症休克患者早期细胞因子表达的影响。本研究以脓毒症休克患者为研究对象，探讨去甲肾上腺素和垂体后叶素对脓毒症休克患者细胞因子水平的影响，为临床使用去甲肾上腺素及垂体后叶素提供理论依据。

1对象与方法

1.1病例选择本研究以脓毒症休克患者为研究对象，根据拯救脓毒症患者运动：2012严重脓毒症和脓毒症休克管理国际指南[3]制定的入选标准：将由感染导致的全身炎症反应综合征定义为脓毒症，由脓毒症导致的低血压定义为脓毒症休克。诊断标准：①一般表现：发热(>38.3℃)或低体温(<36.0 ℃)；心率大于90次/min或大于同年龄组正常心率的两个标准差；呼吸急促(>20次/min)；神志改变；严重水肿或液体正平衡(24 h>20 mL/kg)；无糖尿病患者血糖>7.7 mmol/L。②炎症指标：外周血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L；不成熟红细胞>10%；血浆C反应蛋白高于正常值的两个标准差；血浆降钙素原高于正常值的两个标准差。③血流动力学改变：低血压(收缩压低于90 mmHg或平均动脉压低于70 mmHg，或收缩压下降超过40 mmHg，或收缩压下降同年龄组的两个标准差)。

1.2方法以2012年1月-2014年12月入住我院急诊重症监护病房的患者为研究对象，根据入选标准，选择适合的脓毒症休克患者病历资料，将入选脓毒症休克患者按照血管活性药(去甲肾上腺素和垂体后叶素)使用情况分组：对照组(未使用血管活性药物)、去甲肾上腺素组和垂体后叶素组。垂体后叶素0.01～0.03 U/min，去甲肾上腺素5～15 mg/min来维持患者平均动脉压在65～75 mmHg[4]。统计三组患者的一般情况、急性生理学与慢性健康评分Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation II，APACHEⅡ)、28 d病死率，同时检测患者入院时(0 h)、入院后24、48及72 h血浆TNF-α、IL-1、IL-6浓度。比较三组患者APACHEⅡ评分、细胞因子水平和28 d病死率。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测患者不同时间点的细胞因子浓度。

2结果

2.1三组患者的一般情况根据诊断标准，共入选161例患者，其中对照组31例，去甲肾上腺素组72例，垂体后叶素组58例。三组患者在年龄和性别方面无差异。入院时，三组患者APACHEⅡ评分分别为(24.3±6.3)、(27.5±7.3)和(26.9±6.1)，差异无统计学意义(表1，P>0.05)，说明三组患者病情严重情况相当，具有可比性。

2.2三组患者细胞因子水平的比较在不同时间点(入院时、入院后24、48及72 h)检测三组患者血浆TNF-α、IL-1及IL-6浓度，结果表明：入院时，三组患者TNF-α、IL-1及IL-6浓度差异无统计学意义(P>0.05)。和对照组相比，在不同时间点，去甲肾上腺素和垂体后叶素均能降低脓毒症休克患者早期的细胞因子水平，差异具有统计学意义(表2，P<0.05)。和垂体后叶素组相比，在不同时间点，去甲肾上腺素更能降低脓毒症休克细胞因子水平(表2，P<0.05)。

2.3三组患者的28 d病死率的比较三组患者的28 d病死率分别为：对照组12.90%(4/31)，去甲肾上素组9.72%(7/72)，垂体后叶素组8.62%(5/58)，三组患者的28 d病死率差异无统计学意义(P>0.05)，去甲肾上腺素和垂体后叶素岁能降低脓毒症休克患者早期的细胞因子水平，但对患者的28 d病死率无明显影响。

3讨论

脓毒症是感染导致的全身炎症反应综合征，可导致急性器官功能障碍而发展为严重脓毒症，或导致低血压、继发器官灌注不足为表现的脓毒症休克。严重脓毒症和脓毒症休克可导致重症监护病房患者的不良预后[5]。

脓毒症的发生机制纷繁复杂，细胞因子的大量激活在脓毒症的发生发展中起重要作用。免疫细胞产生的细胞因子如干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子通过传递细胞间的信息而发挥免疫调节作用。细胞因子一般可分为致炎性细胞因子与抗炎性细胞因子两类，IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α为致炎性细胞因子，IL-4、IL-10为抗炎性因子[6]。作为炎症反应中的重要细胞因子，TNF-α、IL-1与IL-6在感染时介导固有免疫初始应答感染的作用。TNF-α与IL-1 通过激活内皮细胞，促进循环中的多形核白细胞迁移，使机体产生全身炎症反应综合征的表现[7]。在感染早期IL-6表达增加，IL-6与干扰素等多种细胞因子相互作用介导炎症反应，干扰素和内毒素可促进IL-6的表达，从而诱导中性粒细胞死亡[8]。因此，TNF-α、IL-1与IL-6在全身炎症反应综合征和脓毒症的发生发展中起启动作用[9]。同时，细胞因子和一氧化氮合成酶可增加脓毒症休克患者并发症的发生，既往研究表明，TNF-α可通过增加一氧化氮合成酶的含量而产生心脏毒性物质、过硝酸盐，对心肌[10]、肺[11]和肾[12]造成损伤，从而增加脓毒症患者并发症的发生。在一定程度上抑制脓毒症患者促炎因子的激活和释放，对改善脓毒症患者的预后具有重要意义。本文研究了去甲肾上腺素和垂体后叶素对细胞因子水平的影响，结果表明去甲肾上腺素和垂体后叶素均能降低脓毒症休克患者早期的细胞因子水平，差异具有统计学意义。和垂体后叶素组相比，在不同时间点去甲肾上腺素更能降低脓毒症休克细胞因子水平。

在脓毒症休克患者中，存活患者和死亡患者的早期细胞因子水平存在差异，血浆细胞因子水平和患者病死率存在相关性。一些治疗也能改变血浆细胞因子的水平[13]。去甲肾上腺素和垂体后叶素对脓毒症休克换的细胞因子水平可产生不同的影响。动物实验表明，垂体后叶素能降低实验动物促炎因子的表达[14-16]，去甲肾上腺素也能改变细胞因子的表达，但各文献报道存在差异[17-20]。既往研究表明，垂体后叶素和去甲肾上腺素相比，垂体后叶素能更好的降低IL-10的产生，这可从一方面解释垂体后叶素降低脓毒症患者的病死率，IL-10可抑制血管生成和诱导内皮细胞凋亡[21-22]，还可促进凝血的发生，使内皮细胞黏附到未激活的血小板，还能诱导氧化应激的发生[23]，所以抑制IL-10的产生对脓毒症休克患者有益。同时，去甲肾上腺素也能抑制细胞因子的产生，关于去甲肾上腺素对脓毒症患者细胞因子的影响的报道不一致，有报道认为去甲肾上腺素能增加IL-6的水平，同时激活能产生的单核细胞[20]。减少细胞因子的产生从而终止免疫反应的激活对脓毒症休克患者有益。

目前关于垂体后叶素和去甲肾上腺素对脓毒症患者早期细胞因子水平影响的研究较少。本研究以脓毒症休克患者为研究对象，探讨去甲肾上腺素和垂体后叶素对脓毒症休克患者早期细胞因子水平及28 d病死率的影响，结果表明去甲肾上腺素和垂体后叶素均能降低脓毒症患者早期细胞因子水平，但并未能改善患者28 d病死率。这可能是因为脓毒症休克的发生发展受多种因素影响，机制复杂，单纯降低脓毒症患者TNF-α、IL-1和IL-6并未降低患者病死率，脓毒症发生发展的机制还需要进一步研究，本研究明确了去甲肾上腺素和垂体后叶素对脓毒症休克患者早期TNF-α、IL-1和IL-6的影响，为临床用药提供了理论依据。

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(本文编辑：齐名；英文编辑：王建东)

Effect of norepinephrine and vasopressin on cytokine level of septic shock patients

ZHAO Yang, XU Yang, XIE Ji, YANG Zhi-zhou,SUNZhao-rui,NIEShi-nan.

DepartmentofEmergencyMedicine，NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，PLA,Nanjing,Jiangsu210002，China

[Key words]norepinephrine; vasopressin; septic shock; cytokine; mortality

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of norepinephrine and vasopressin on cytokine level of septic shock patients, so as to provide rational consultation for clinical using of norepinephrine and vasopressin. MethodsWe performed a retrospective analysis for medical records of septic shock patients who admitted to our emergency intensive care unit from January 2012 to December 2014. According to the usage of vasoactive drugs (noradrenaline and vasopressin), patients were divided into control group (no vasoactive drugs), norepinephrine group and vasopressin group. We compared the acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHEⅡ), cytokine level and 28-day mortality of the three groups. ResultsThere were no difference between the three groups of hospitalized APACHEⅡ score; Compared with the control group, norepinephrine and vasopressin could decrease early cytokine concentration of septic shock patients; Compared with the vasopressin group, norepinephrine reduced cytokine level in septic shock patients more obvious than vasopressin. There were no significant difference in 28-day mortality of the three group patients. ConclusionNorepinephrine and vasopressin can reduce early cytokine level of septic shock patients, but not reduce 28-day mortality.

基金项目：全军后勤面上项目(CNJ14L002)；国家自然科学基金课题(81401583)；南京军区重点课题(12732)；南京军区面上项目(14MS111)

通讯作者：聂时南，E-mail:shi_nie@sina.com

[中图分类号]R631

[文献标志码]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.003

(收稿日期：2015-11-30;修回日期：2016-01-10)

引用格式：赵扬,徐洋,谢继,等.去甲肾上腺素和垂体后叶素对脓毒症休克患者细胞因子的影响[J].东南国防医药，2016,18(2):119-121,134.