初诊多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者的临床特点和疗效分析

张津京，李艳

（中国医科大学附属第一医院血液科，沈阳110001）



初诊多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者的临床特点和疗效分析

张津京，李艳

（中国医科大学附属第一医院血液科，沈阳110001）

摘要目的分析初诊多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者的临床特点，评价含硼替佐米的治疗方案对于合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者的疗效。方法对我院2009年11月至2015年9月收治的156例初诊多发性骨髓瘤患者的临床资料进行回顾性分析。结果156例初诊多发性骨髓瘤患者中，肾功能不全［GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）］的发生率为36.5%（57/156）。与肾功能正常组患者相比，肾功能不全组的患者贫血更严重，高钙血症、高尿酸血症、ISSⅢ期、IgD型和轻链型的发生率明显增高，而2组患者在性别、年龄、白蛋白、乳酸脱氢酶、DSⅢ期方面无统计学差异。在51例可评价疗效的合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者中，硼替佐米组的总反应率（完全缓解+非常好的部分缓解+部分缓解）明显优于非硼替佐米组（分别为83.33%和57.14%，P= 0.039），并且硼替佐米组的完全缓解率明显高于非硼替佐米组（分别为60.00%和19.04%，P= 0.004）；肾功能不全对治疗的总反应率（肾功能完全反应+肾功能部分反应+肾功能微小反应）为78.43%，其中硼替佐米组的总反应率高于非硼替佐米组（分别为83.33%和71.43%），但差异无统计学意义（P= 0.327）。结论合并肾功能不全的多发性骨髓瘤与肾功能正常的多发性骨髓瘤具有不同的临床特点，病程相对严重，应用含硼替佐米的治疗方案可提高多发性骨髓瘤的疗效，可以作为初诊多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者的优先治疗方案。

关键词多发性骨髓瘤；肾功能不全；硼替佐米

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多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性疾病，肾功能不全是其常见的临床表现之一，有20%～40%［1-3］的多发性骨髓瘤患者在诊断时合并肾功能不全。本文采用国际骨髓瘤工作组推荐的以肾小球滤过率（g1omeru1ar fi1tration rate，GFR）作为评估肾功能的指标，回顾性分析我院156例初诊多发性骨髓瘤患者的临床资料，探讨初诊多发性骨髓瘤合并肾功能不全的发生率和临床特点，比较含硼替佐米的治疗方案与不含硼替佐米治疗方案的疗效，以提高对合并肾功能不全的多发性骨髓瘤的认识。

1　材料与方法

1.1一般资料

选取2009年11月至2015年9月我院收治的初诊多发性骨髓瘤患者共156例，均符合多发性骨髓瘤的诊断标准［4］，其中男72例，女84例，年龄18～86岁，中位年龄59岁。Durie-Sa1mon（DS）分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期18例，Ⅲ期133例。国际分期体系（internation1 staging system，ISS）分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期55例，Ⅲ期84例。单克隆免疫球蛋白分型：IgA型45例，IgD型9例，IgG型66例，IgM型1例，轻链型26例，不分泌型9例。

1.2肾功能评价

以简化的肾脏病膳食改良研究（modification of diet in rena1 disease，MDRD）公式计算GFR，作为评价肾功能的指标，其分级参照文献［5］的标准，将肾功能不全定义为GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）。根据肾功能水平，将156例患者分为肾功能不全组和肾功能正常组。肾功能不全根据GFR水平分为轻度［GFR 50～59 mL/（min·1.73 m2）］、中度［GFR 30～49 mL/（min·1.73 m2）］、重度［GFR 15～29 mL/（min·1.73 m2）］和肾功能衰竭［GFR＜15 mL/（min·1.73 m2）］。

1.3治疗方案

57例合并肾功能不全的患者中，3例放弃治疗。诱导治疗方案分为2组。含硼替佐米的治疗方案：（1）硼替佐米/地塞米松，硼替佐米1.3 mg/（m2·d），第1、4、8、11天，快速静脉注射或皮下注射，地塞米松20 mg/d，第1～4天，静脉滴注；（2）硼替佐米/吡柔比星/地塞米松，硼替佐米1.3 mg/（m2·d），第1、4、8、11天，快速静脉注射或皮下注射，吡柔比星10 mg/（m2·d），第1～4天，静脉滴注，地塞米松20 mg/d，第1～4天，静脉滴注。不含硼替佐米的治疗方案：（1）长春地辛/吡柔比星/地塞米松，长春地辛4 mg/d，第1天，静脉滴注，吡柔比星10 mg/（m2·d），第1～4天，静脉滴注，地塞米松20 mg/d，第1～4天、第9～12天、第17～20天，静脉滴注或口服；（2）长春地辛/环磷酰胺/地塞米松，长春地辛4 mg/d，第1天，静脉滴注，环磷酰胺200 mg/d，第1～4天，静脉滴注，地塞米松20 mg/d，第1～4天、第9～12天、第17～20天，静脉滴注或口服；（3）长春地辛/地塞米松，长春地辛4 mg/d，第1天，静脉滴注，地塞米松20 mg/d，第1～4天、第9～12天、第17～20天，静脉滴注或口服。

1.4疗效标准

多发性骨髓瘤的疗效标准参照血液病诊断及疗效标准［4］，总反应包括完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解。肾功能不全对治疗的反应标准参照文献［5］，分为肾功能完全反应、肾功能部分反应和肾功能微小反应。其中，肾功能完全反应定义为GFR恢复至60 mL/（min·1.73 m2）以上，肾功能部分反应定义为GFR从＜15 mL/（min·1.73 m2）恢复至30～59 mL/（min·1.73 m2）或从15～29 mL/（min·1.73 m2）恢复至50～59 mL/（min·1.73 m2），肾功能微小反应定义为GFR从＜15 mL/（min·1.73 m2）恢复至15～29 mL/（min·1.73 m2）或从15～29 mL/（min·1.73 m2）恢复至30～49 mL/（min·1.73 m2）或从30～49 mL/（min·1.73 m2）恢复至50～59 mL/（min·1.73 m2），总反应为肾功能完全反应、部分反应和微小反应之和。

1.5统计学分析

采用SPSS 22.0软件包进行统计学处理。2组间计数资料的比较采用χ2检验，计量资料的比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1多发性骨髓瘤合并肾功能不全的临床特点

在156例初诊多发性骨髓瘤患者中，肾功能不全的发生率为36.5%（57/156），其中肾衰竭发生率高达10.9%（17/156）。57例肾功能不全患者中，平均年龄59岁，男性25例，女性32例；DS分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期4例，Ⅲ期52例；ISS分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期53例；单克隆免疫球蛋白分型：IgA型16例，IgD型7例，IgG型16例，轻链型18例。对肾功能不全组和肾功能正常组的多发性骨髓瘤患者的临床资料进行比较（表1），结果显示，在免疫分型方面，IgD型和轻链型多发性骨髓瘤更容易发生肾功能不全，伴有肾功能不全的多发性骨髓瘤患者具有更低的血红蛋白，具有更高的血钙、校正钙浓度及血尿酸，ISSⅢ期患者比例均显著高于肾功能正常组（P＜0.05），而2组患者在性别、年龄、白蛋白、乳酸脱氢酶、DSⅢ期患者比例方面无统计学差异。

2.2多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者中骨髓瘤诱导治疗的疗效

在57例初诊合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者中，3例患者放弃治疗，31例患者接受含硼替佐米的治疗方案，23例接受不含硼替佐米的治疗方案，中位疗程3个月（1～6个月）。可评估多发性骨髓瘤诱导治疗疗效的共51例，其中硼替佐米组30例，非硼替佐米组21例。硼替佐米组的总反应率（完全缓解+非常好的部分缓解+部分缓解）为83.33%，明显优于非硼替佐米组的总反应率57.14%（P = .039），并且硼替佐米组的完全缓解率明显高于非硼替佐米组（P= 0.004）。见表2。

表1　肾功能不全组与肾功能正常组多发性骨髓瘤患者临床资料的比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between multiple myeloma patients with normal renal function and renal insufficiency

2.3多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者中肾功能治疗的反应

在51例可评价肾功能对治疗的反应的患者中，重度肾功能不全的比例最高，为35.29%（18/51），肾衰竭占27.45%（16/51），中度肾功能不全占21.57% 11/51），轻度肾功能不全占15.69%（8/51）。在51例可评价肾功能对治疗的反应的患者中，硼替佐米组30例，非硼替佐米组21例。肾功能不全对治疗的总反应率（肾功能完全反应+肾功能部分反应+肾功能微小反应）为78.43%，其中硼替佐米组的总反应率高于非硼替佐米组（分别为83.33%和1.43%），但差异无统计学意义（P= 0.327）。见表3。

3　讨论

肾功能不全是多发性骨髓瘤常见的临床表现，有20%～40%的多发性骨髓瘤患者在诊断时合并肾功能不全，其发生率的差异源于不同的研究对于肾功能不全的定义不同。例如，朱婉秋等［2］采用血肌酐≥177 μmoI/L作为肾功能不全的标准评估了897例初诊多发性骨髓瘤患者，其肾功能不全发生率为19.7%，而Knudsen等［1］将诊断标准定义为血肌酐≥133 μmoI/L，其肾功能不全发生率为31%。但是，血肌酐的水平受性别、年龄、肌肉等多个因素影响。目前，国际骨髓瘤工作组已推荐使用MDRD公式计算GFR作为评价肾功能的有效指标，并参照改善全球肾脏病预后组织的分级标准将肾功能不全分为轻度、中度、重度肾功能不全及肾衰竭。本研究采用GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）作为肾功能不全的诊断标准，肾功能不全的发生率为36.5%（57/156），与文献［6］报道接近。

表2　合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者使用含或不含硼替佐米方案诱导治疗的疗效比较［n（%）］Tab.2 Effect of Bortezomib contained regimens on multiple myeloma patients with renal insufficiency［n（%）］

表3　使用含或不含硼替佐米方案患者的肾功能治疗反应的比较［n（%）］Tab.3 Renal response of Bortezomib contained regimens on multiple myeloma patients with renal insufficiency［n（%）］

多发性骨髓瘤患者发生肾功能不全的因素非常复杂并且是多方面的，其中最主要的是异常增多的免疫球蛋白轻链形成的管型沉积于远端肾小管，发生肾小管坏死和肾间质纤维化，加之其可以通过炎性因子的作用促进近曲肾小管上皮细胞凋亡，而使肾功能受损，继而发生肾功能不全［7-9］。而脱水、高钙血症、高尿酸血症、感染以及肾脏毒性药物的应用对肾功能不全的发生也起到一定作用。IgD型多发性骨髓瘤较少见，其发生率占多发性骨髓瘤的1%～6%。我们的统计结果显示，在我院156例患者中有9例IgD型，占5.8%，但在肾功能不全组中IgD型占12.5%，而26例轻链型多发性骨髓瘤中有18例（69.23%）发生肾功能不全，这反映了IgD型和轻链型多发性骨髓瘤较其他免疫球蛋白分型更易发生肾功能不全，与朱婉秋等［2］的研究结果一致。同时，伴有肾功能不全的多发性骨髓瘤患者具有更低的血红蛋白，血钙及血尿酸更高，ISSⅢ期患者比例也显著高于肾功能正常组，说明合并肾功能不全的患者具有更严重的病程，体内存在更高的肿瘤负荷，而贫血、高钙血症、高尿酸血症等与肾功能不全发生发展的关系密不可分。

有研究称肾功能不全与多发性骨髓瘤的不良预后有关，一项纳入3 107例初诊多发性骨髓瘤患者的临床研究［3］结果显示，肾功能不全和感染是导致多发性骨髓瘤患者早期死亡的主要原因，尤其在高龄合并重度肾功能不全患者中［10］。随着新药如硼替佐米等的问世，重度肾功能不全合并多发性骨髓瘤患者的中位总生存明显延长：1990年至1994年为18个月，1995年至1999年为19.5个月，2000年至2004年明显延长至29个月，2005年之后更是延长至32个月［10］。在HOVON-65/GMMG-HD4临床研究中［11］，对于血肌酐≥2 mg/dL（1 mg/dL=88.4 μmo1/L）的患者，VAD组（长春新碱+阿霉素+地塞米松）的3年总生存明显低于PAD组（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）（分别为34%和74%），但无论肌酐水平≥2 mg/dL还是＜2 mg/dL的患者，PAD组的总生存和无进展生存率均无差异，研究认为含硼替佐米的治疗方案改善了肾功能不全患者的不良预后，这与Utterva11等［12］的研究结论一致。因此，对于合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者来说，治疗方案的选择至关重要，硼替佐米联合大剂量地塞米松是多发性骨髓瘤合并肾功能不全的一线治疗选择［5］。

本研究比较了含硼替佐米和不含硼替佐米的治疗方案对于合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者的疗效，结果显示硼替佐米组的总反应率要明显优于非硼替佐米组（分别为83.33%和57.14%，P= 0.039）。Dimopou1os等［13］比较了新药硼替佐米、沙利度胺、来那度胺对初诊合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者的疗效，结果显示硼替佐米组的肾功能治疗反应率（77%）明显高于沙利度胺组（55%）以及来那度胺组（43%），并且硼替佐米组达到肾功能治疗反应的时间最短，其中硼替佐米组为1.34个月、沙利度胺组为2.7个月，来那度胺组为＞6个月。然而本研究中，硼替佐米组肾功能对治疗的反应率与非硼替佐米组未表现出差异，其原因可能是硼替佐米的疗程不足及病例数较少。硼替佐米作为一种新型的蛋白酶体抑制剂，可以快速、有效的清除骨髓瘤细胞，并且可以通过抑制核因子κB及MAPK通路减轻过量的免疫球蛋白轻链对肾脏造成的损害，从而使肾功能得到好转［14］。

总之，肾功能不全是多发性骨髓瘤常见的并发症，严重者可发生肾功能衰竭，早期诊断和及时有效的治疗可以使肾脏功能得以好转甚至恢复。在新药时代，含硼替佐米的治疗方案可以作为合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者的优先选择，从而获得较高的诱导缓解率及肾功能治疗反应，以期得到长期生存及改善生活质量。

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（编辑陈姜）

Clinical Characteristicsand Efficacy Analysisof Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patientswith Renal Insufficiency

ZHANGJinjing，LIYan
（Departmentof Hemato1ogy，The First Hospita1，China Medica1 University，Shenyang110001，China）

AbstractObjective To study the c1inica1 characteristics of new1y diagnosed mu1tip1e mye1oma patients，and to eva1uate the efficiency of bortezomibcontainedregimensinmu1tip1emye1omawithrena1insufficiency. Methods Atota1of156new1y-diagnosedpatientsadmittedtoourhospita1betweenNovember2009andSeptember2015wereretrospective1ystudied. Results Amongthe156patientswithmu1tip1emye1oma，rena1insufficiency was present in 57（36.5％）and corre1ated with adverse c1inica1 features such as severe anemia，hyperca1cemia，hyperuricemic，and advanecd ISS stage. The types of IgD and 1ight chain were more 1iab1e to deve1op rena1 insufficiency. The overa11 remission rate was 83.33％ for bortezomib contained regimens group and 57.14％ for non-bortezomib contained regimens group，and the difference was statistica11y significant（P = 0.039），as we11asthecomp1eteremissionratesbetweenthetwogroups（P =0.004）.Outofthe51patientswhowereeva1uab1eforrena1response，theovera11remission rate was 78.43％，there was no statistica1 differencebetween the two groups（83.33％ vs 71.43％，P =0.327）. Conclusion Mu1tip1e mye1oma patients with rena1 insufficiency had different c1inica1 characteristics from those without rena1 insufficiency，whose disease course were re1ative1y worse. Bortezomib contained regimens cou1d improve the therapeutic effect，which might be a prior choice for new1y mu1tip1e mye1oma patients with rena1insufficiency.

Keywordsmu1tip1e mye1oma；rena1 insufficiency；bortezomib

中图分类号R733.3

文献标志码A

文章编号0258-4646（2016）06-0494-05

DOI：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.06.004

基金项目：辽宁省科学技术计划（2013225079）

作者简介：张津京（1987 -），女，医师，硕士.

通信作者：李艳，E-mai1：1iyan@medmai1.com.cn

收稿日期：2016-01-11