促性腺激素释放激素类似物与重组人生长激素联合治疗小儿特发性中枢性性早熟的初步研究

黄飞轩 李 立 罗剑平

(化州市妇幼保健院儿科，广东 化州 525100)



·临床实践·

促性腺激素释放激素类似物与重组人生长激素联合治疗小儿特发性中枢性性早熟的初步研究

黄飞轩*李 立 罗剑平

(化州市妇幼保健院儿科，广东 化州 525100)

目的:探讨促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)与重组人生长激素(rhGH)联合治疗小儿特发性中枢性性早熟(ICPP)的价值。方法：选择2011年4月至2013年10月化州市妇幼保健院收治的60例ICPP患儿作为研究对象，随机分为观察组(GnRHa联合rhGH治，30例)和对照组(单纯GnRHa治疗，30例)。随访观察1年，比较两组患儿身高变化情况及不良反应发生率。结果：与治疗前和对照组治疗后比较，观察组预测成年身高、年生长速度及按骨龄的身高标准差分值(HtSDS)均显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组局部疼痛、炎症、轻度过敏及红斑发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论：GnRHa联合rhGH治疗能显著改善ICPP患儿预测成年身高和生长速度，且联合治疗并不显著增加不良反应发生率，安全性高。

促性腺激素释放激素类似物；重组人生长激素；小儿特发性中枢性性早熟

小儿特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)是指无显著器质性病变而表现为内外生殖器发育及第二性征的性早熟表现。ICPP患儿骨龄超前，骨骼加速生长，但生长期短，影响患儿最终身高。第二性征的发育也给患儿成长带来巨大阴影。因患儿及家属对疾病认识的局限性，多数ICPP患儿就诊时已错过最佳治疗时间，而目前临床对ICPP患儿的治疗也缺乏统一认识[1]。本研究选取2011年4月至2013年10月本院收治的60例ICPP患儿作为研究对象，探讨促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa)联合重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)治疗ICPP的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①所有患儿符合《性早熟诊疗指南(试行)》有关ICPP诊断标准[2]；②GnRHa激发试验确诊；③自愿参加且签署知情同意书。排除标准：①有家族矮小史；②肝肾功能严重不全及合并有血液系统、生长激素缺乏及其他严重疾病患儿；③严重心理障碍患儿；④对试验药物不能耐受中途退出者。

本组患儿60例，随机分为两组：其中观察组30例，男12例，女18例；年龄9～11岁，平均年龄(10.2±0.6)岁。对照组30例，男11例，女19例；年龄8～11岁，平均年龄(10.4±0.5)岁。两组患儿性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 观察组 肌注GnRHa[商品名：曲普瑞林，英文名称：Triptorelin acetate for injection (Diphereline)，生产公司：Ferring International Center SA，注册证号：H20110290]，首剂量100 μg/kg，最大剂量3.75 mg/次，1次/4周，根据患儿性激素水平、骨龄及第二性征变化情况适当调整剂量。每12周复查GnRH激发试验，检查体重、身高；治疗6个月后女性患儿复查子宫、卵巢。GnRH治疗6个月后加用rhGH(商品名：赛增，长春金赛药业有限责任公司，国药准字S20000001)，0.12～0.20 IU·kg-1·d-1，睡前皮下注射,1次/日，每12周复查胰岛素、空腹血糖、糖化血红蛋白及甲状腺功能指标。总疗程为1年。

1.2.2 对照组 单用GnRHa，使用方法同观察组，疗程共1年。

1.3 观察指标

①根据中华医学会儿科学分会遗传代谢内分泌学组编订的骨龄评定手册[3]测定患儿骨龄，采用Payley-Pinneau法预测成年身高，比较两组患儿年平均生长速度、按骨龄的身高标准差分值(HtSDS)=(实测身高-同龄人平均身高)/同龄身高标准差。②观察两组患儿治疗期间和治疗后不良反应。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较

两组治疗后预测成年身高、年生长速度及HtSDS均显著升高(P<0.05)。观察组治疗后上述各指标均显著高于对照组(P<0.05)。两组治疗前后骨龄和BMI比较，差异无统计学无意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组不良反应比较

两组治疗后局部疼痛、红斑、轻度过敏及炎症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组治疗效果比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与观察组治疗后比较，#P<0.05

表2 两组不良反应发生率比较 [例(%)，n=30]

3 讨 论

目前，普遍认为ICPP是因下丘脑提早分泌并释放GnRH，使垂体分泌促性腺激素被激活[4]，性激素分泌增加，性腺发育异常所致。ICPP治疗的关键是改善患儿最终成年身高，恢复患儿年龄内应有的生理心理状态。

GnRHa是天然十肽GnRH第6位氨基酸被右旋氨基酸置换后的化学合成产物，是目前治疗ICPP的首选药物。GnRHa能持续作用于垂体中GnRH受体，抑制卵泡刺激素(FSH)和血清促黄体生成素(LH)分泌，使下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)功能被抑制，最终使性激素分泌降低，延长骨龄成熟时间和骨生长时间，防止骨骺过早融合，从而改善最终身高。但GnRHa在改善最终身高的同时却抑制了骨生长，有研究报道显示GnRHa不仅可改变患儿身高突增状态，还可能使患儿生长速度过度减缓而影响预测成年身高[5]。这可能与雌激素水平降低影响了骨生长增殖作用有关。另外，王春林等[6]还认为GnRHa破坏正常的生长板，加速生长板的钙化可能是GnRHa导致生长减缓的重要原因。

rhGH是一种具有与人体自分泌生长激素结构相同的大分子蛋白质，通过促进骨骼的线性生长，加速骨骼发育。因此，多数学者认为GnRHa联合rhGH可弥补GnRHa限制骨生长的不足[7]。本研究根据矮小症患儿使用规定，治疗剂量为0.12～0.20 IU·kg-1·d-1)。本研究结果显示，治疗后观察组预测成年身高和年生长速度较单纯GnRHa治疗得到显著改善，HtSDS上升也更为显著，提示联合应用能更好地实现身高年龄对骨龄的追赶。

本研究中两组治疗前后BMI比较，差异无统计学意义，提示GnRHa联合rhGH治疗不影响患儿正常体重，与以往报道相符[8]。本研究结果还显示，观察组治疗期间和治疗后发生局部疼痛、炎症反应、红斑及轻度过敏发生率虽略高于对照组，但差异无统计学意义。其中4例经抗炎、镇痛等对症处理症状逐渐消失，其余患儿未行特殊干预2周内自愈。此外，研究过程中也未发生糖代谢紊乱、甲状腺功能异常及卵巢囊肿等严重不良反应病例，提示联合治疗并不显著增加不良反应发生率，安全性较高。

综上，GnRHa联合rhGH能显著改善特发性中枢性性早熟患儿最终成年身高，且并不显著增加不良反应发生率，安全性较高。

[1] 吴 果, 周罗根. 促性腺激素释放激素激动剂对特发性中枢性性早熟男童成年身高的影响因素分析[J]. 中国妇幼保健, 2013, 28(34):5644-5646.

[2] 中华人民共和国卫生部. 性早熟诊疗指南(试行)[卫办医政发(195)号][J]. 中国儿童保健杂志, 2011, 19(4):390-392.

[3] 王安茹, 杨芳琳, 于宝生, 等. 中枢性性早熟及特发性矮小患儿手腕部不同类型骨骼的成熟特征[J]. 浙江大学学报：医学版,2013, 42(4):411-417.

[4] 李燕虹, 朱顺叶, 马华梅, 等. 促性腺激素释放激素类似物联合司坦唑醇治疗改善大骨龄特发性中枢性性早熟女孩成年身高的疗效评价[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(11):807-812.

[5] 毛顺峰, 冯俊杰. 65例大骨龄中枢性性早熟女童身高的干预研究[J]. 中国妇幼健康研究, 2015, 14(2):261-263. [6] 王春林, 梁 黎, 留佩宁, 等. 促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素对中枢性性早熟女童身高的影响[J]. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(1):25-30.

[7] 白 华. 促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素治疗中枢性性早熟女童的疗效观察[J]. 山东医药, 2013, 53(9):89-90.

[8] 陈丽娜, 向承发. 促性腺激素释放激素类似物对特发性中枢性性早熟女童成人终身高的影响[J]. 现代预防医学, 2013, 40(23):4323-4325.

(本文编辑：张 辉)

GnRHa combined with rhGH for treatment of idiopathic central precocious puberty in children:A preliminary study

HuangFeixuan*,LiLi,LuoJianping

(DepartmentofPediatrics,HuazhouMaternalandChildHospital,Huazhou,Guangdong525100,China)

*Correspondingauthor:Email:1344074907@qq.com

Objective:To investigate the use of gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa) combined with recombinant human growth hormone (rhGH) for treatment of idiopathic central precocious puberty (ICPP) in children. Methods:Included in this study were 60 ICPP children treated at the Huazhou Maternal and Child Hospital between April 2011 and October 2013. The subjects were randomly divided into two groups:the study group (treated on GnRHa plus rhGH treatment,n=30) and control group (treated on GnRHa alone,n=30). During the 1-year follow-up, the two groups of children were compared for change in body height and incidence of adverse reactions. Results: After treatment, the study group showed significant increases in predicted adult height, annual growth rate and bone age by height standard deviation score (HtSDS) compared with baseline and with the control group (P<0.05). There were no statistical differences in local pain, inflammation, mild allergy and erythema between the two groups (P>0.05). Conclusion:GnRHa combined with rhGH may significantly improve the predicted adult height and growth rate in ICPP children. Moreover, and combination therapy is safe and does not significantly increase the incidence of adverse reactions.

GnRHa; rhGH; ICPP

10.3969/j.issn.1008-1836.2016.03.024

R748

A

2095-9664(2016)03-0086-03

2016-02-15)

*通讯作者：Emali：1344074907@qq.com