左乙拉西坦对热性惊厥患儿的临床疗效及对血清神经元特异性烯醇化酶的影响

李学超 孙春阳 王建忠 高 宇

(秦皇岛市妇幼保健院儿科，河北 秦皇岛 066000)



·论著·

左乙拉西坦对热性惊厥患儿的临床疗效及对血清神经元特异性烯醇化酶的影响

李学超*孙春阳 王建忠 高 宇

(秦皇岛市妇幼保健院儿科，河北 秦皇岛 066000)

目的:研究左乙拉西坦对热性惊厥患儿的临床疗效及对血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)的影响。方法： 2011年1月—2014年12月在本儿科就诊的热性惊厥患儿128例随机分为观察组和对照组，对照组患儿均进行常规治疗，观察组患儿在对症治疗的基础上加用左乙拉西坦片，比较两组患儿惊厥复发的情况，治疗前后两组患者脑电图异常比例以及血清NSE水平。结果：治疗前两组患儿脑电图异常比例以及血清NSE水平比较的差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组患儿惊厥复发的比例、惊厥平均持续时间、脑电图异常比例以及血清NSE水平均较对照组显著降低(均P<0.01)。结论:左乙拉西坦对热性惊厥患儿具有较好的临床疗效，并且可以显著降低患儿脑电图异常的发生，并且降低患儿血清神经元特异性烯醇化酶水平。

热性惊厥；左乙拉西坦；临床疗效；神经元特异性烯醇化酶

热性惊厥(febrile seizures，FS)是临床上最常见的惊厥性疾病，在小儿时期频发，也是最有争议的发作性疾病[1]。反复惊厥发作可造成不同程度的脑损伤，造成远期行为运动和学习记忆障碍，部分患儿远期将转为癫痫，遗留神经系统后遗症，如运动障碍、语言发育迟缓、智力低下等[2]，临床上缺乏有效的防治手段。国外研究[3]表明，1岁以内发生FS的儿童可造成脑损伤，而1岁以后发生FS的儿童预后良好。左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药，具有抗癫谱广、疗效较好、不良反应小等特点，目前在临床主要用于治疗局限性及全面性癫痫。神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是直接能反映大脑神经元死亡程度的生化指标，长时程惊厥或脑创伤、脑梗死等病理状态均可引起脑脊液和血清NSE水平显著增高[4]。2011年—2013年本院对左乙拉西坦对热性惊厥患儿的治疗作用进行观察，并且对其引起热性惊厥患儿血清神经元特异性烯醇化酶的变化进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年1月—2014年12月在本院儿科就诊的热性惊厥患儿128例纳入本次研究。患儿有以下条件之一者为纳入研究标准： ①复杂性FS发作； ②FS者并且一级亲属中有惊厥或癫痫史； ③首次发作时间≤在1.5周岁；④FS 反复发作≥3次/年或FS 总反复发作次数≥5次。排除标准:①并发急性或者慢性中枢神经系统感染的患儿； ②并发中枢神经系统疾病的患儿； ③并发严重全身性代谢紊乱的患儿；④并发遗传性疾病、神经皮肤综合征、先天性代谢异常等疾病的患儿。本研究经医院伦理委员会批准，并且所有患儿家长知情同意。按照患儿住院号奇数及偶数顺序随机分为观察组和对照组，两组患儿的性别、年龄、体重、首发年龄、发热体温及持续时间、FS发作次数、发作类型等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 治疗方法

对照组患儿在发热后均常规控制原发感染，对症退热治疗，如有惊厥发作静脉缓慢推注安定0.3～0.5 mg/kg或10%水合氯醛0.3～0.5 mL灌肠控制惊厥症状，并进行补液以维持水电解质平衡。观察组在发热后在对照组患儿对症治疗的基础上加用左乙拉西坦片(比利时UCB SA公司生产，注册证号H20060377)，10 mg·kg-1·d-1，分2次服用，连续使用2周。给患儿喂药时要特别注意安抚其情绪，勿使其哭闹以免发生呛咳。

1.3 观察指标

比较两组患儿住院治疗期间惊厥复发的例数和复发次数，以及复发惊厥总时间、平均持续时间； 治疗前、治疗1周以及治疗2周时两组患者脑电图异常的比例； 治疗前、治疗1周以及治疗2周时两组患儿血清NSE的水平。

1.3.1 脑电图的检测 采用LIFELINE TRACKIT动态脑电记录仪(英国的维迪公司生产)对两组患儿脑电图监测。监测前嘱患儿家长进行配合，于检查前1 d给患儿清洁头皮并适当剥夺睡眠时间，涂抹导电膏，按国际10～20系统放置头皮电极、火胶棉及外用弹力帽固定，以双极16导联做单双极描记，描记时间为20 min。3岁以上作睁闭眼试验及过度换气试验，不合作患儿口服水合氯醛作睡眠脑电图。脑电图异常表现为由于背景波减慢而呈α及θ节律、θ节律、θ节律及δ节律或δ节律；高幅慢波，呈对称性、同步性或局限性存在。

1.3.2 血清NSE的检测 抽取各患儿肘静脉血2 mL于干燥无抗凝血管中，室温下放置30 min，待血样完全凝固后3 000 r / min离心10 min，分离血清，采用全自动酶免检测仪(瑞士哈美顿公司生产)测定NSE水平，NSE试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，测定步骤严格按说明书进行。

1.4 统计学方法

表1 两组患儿的一般资料比较(n=64)

2 结 果

2.1 两组患儿惊厥复发情况的比较

经治疗后观察组患者惊厥复发的比例显著降低，差异具有统计学意义(P<0.01)。观察组患儿惊厥复发的平均持续时间较对照组显著缩短，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组患儿惊厥复发情况的比较(n=64)

2.2 两组患儿治疗后脑电图异常情况的比较

治疗1周和2周时两组患者脑电图异常的比例均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义(P<0.01)。治疗前两组患儿脑电图异常比例的差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1周和2周时观察组患儿脑电图异常比例均较对照组显著降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后脑电图异常情况的比较(n=64)

2.3 两组患儿治疗前后血清NSE水平的比较

治疗1周和2周时两组患儿血清NSE水平均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义(P<0.01)。治疗前两组患儿血清NSE水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1周和2周时观察组患儿血清NSE水平均较对照组显著降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

3 讨 论

FS是一种临床常见并且好发于小儿时期的中枢神经系统功能异常症状，根据文献报道，FS在临床的发病率为2%～8%[5]。该病发病时情况紧急，可反复发作，重者可遗留严重的神经系统后遗症[6]，多次发作可使行为运动能力及学习记忆能力受损，是造成注意缺陷多动障碍及孤独症的危险因素之一。由于患儿的大脑发育尚不成熟，外界刺激(如高热等)引起大脑强烈的兴奋与扩散，导致神经细胞异常放电，从而发生惊厥。神经细胞异常放电本身即可引起大脑皮质损伤，抽搐发作时又有窒息缺氧，惊厥发作次数越多，持续时间越长，脑损伤程度越重[7]。FS与年龄、感染、发热程度、遗传等因素有关。任何突发高热的颅外感染均可引起幼儿FS，而以上呼吸道感染最为常见。其中复杂性热性惊厥的危险因素较高，需要快速确诊并且制定救治方案[8]。

组别治疗前治疗1周治疗2周对照组14．86±3．1312．98±2．4511．75±2．49观察组14．92±2．9711．59±2．7610．13±2．54t值0．1113．0133．194P值0．9120．0040．002

目前国内常用的治疗FS的药物为苯巴比妥、丙戊酸钠、托吡酯等，均能显著减少FS的复发，并有研究显示可以改善脑电图异常发生率[9]。但长期服用苯巴比妥可出现注意力不集中;丙戊酸钠可能会导致体重增加、皮疹、肝功能异常等不良反应;托吡酯可以导致闭汗、食欲下降，认知障碍、找词困难等。上述药物的不良反应甚至超过了药物的治疗作用，因此很多家属对于治疗与否的决定存在困难。左乙拉西坦作为一种新型抗癫痫药物，不良反应率轻微，易于接受，已广泛应用于小儿癫痫的一线治疗，曾有间歇用药预防FS治疗的相关报道[10]。左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药，其结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂相似，具有抗癫谱广、疗效较好、不良反应小等特点。左乙拉西坦具有理想的药动学特征，其血浆蛋白结合率低，不经肝脏代谢，对细胞色素P450酶系统无影响，主要以原型经肾脏从尿液中排出，因此与其他联用基本无相互影响。国际抗癫痫联盟在指南中推荐将左乙拉西坦用于局灶性和继发性全身癫痫发作的首选添加治疗药物[11]。左乙拉西坦适应证和适应人群在逐渐扩大[12]。国外报道其用于儿童患者显示出可靠疗效和良好的安全性[13]。左乙拉西坦的作用机制可能为： 中枢神经的突触囊泡蛋白2A结合调控囊泡内的神经递质释放从而阻止神经元异常放电的传导[14]； 选择性抑制海马CA1 区锥体细胞的N 型高电压激活Ca2+通道[15]； 解除负性变构抑制剂对γ-氨基丁酸能和甘氨酸能神经元的抑制，并且阻断大脑皮质氨基丁酸能受体下调[16]。但是目前对于左乙拉西坦用于热性惊厥患者的治疗却鲜有报道。

高热使患儿中枢神经系统处于过度兴奋状态，导致脑细胞异常放电而引起惊厥。热性惊厥时异常脑电图的出现与多种因素密切有关，包括患儿初发年龄、体温、惊厥类型以及惊厥家族史等。根据研究证明，热性惊厥与癫痫可能有共同的遗传基础[17]。在已确诊的成年和儿童癫痫患者中，15%～20%的病例有FS史[18]。有研究发现，复杂性热惊厥转为癫痫的可能性较单纯性热惊厥明显增高[19]，异常脑电图是日后发生癫痫的重要危险因素，额区阵发性异常放电的FS患儿日后发生癫痫的危险性更大[20]。因此，控制热性惊厥患者异常EEG具有重要的临床意义。动物实验显示左乙拉西坦可以减少典型失神发作小鼠棘慢波的发放频率和持续时间[21]。本研究结果显示，治疗前两组患儿脑电图异常的比例差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1周和2周时两组患者脑电图异常的比例均较治疗前显著降低(P<0.01)，并且观察组患儿脑电图异常比例均较对照组显著降低(P<0.01)，说明左乙拉西坦可显著降低热性惊厥患者异常脑电图的发生。

NSE是一种特异性存在于神经元细胞和内分泌细胞中、参与神经元胞质内糖酵解的酸性蛋白[22]。当机体缺血、缺氧导致神经元损伤或坏死后，NSE可迅速从细胞内释放导致脑脊液或血清水平明显升高[23-24]。一般在脑损伤2 h内首先见到脑脊液NSE水平升高，继而出现血清NSE水平增加[25]。NSE是目前评估脑损伤严重程度和预后最有意义、最敏感的生化指标，其血清水平能直接反映中枢神经系统损伤的程度和范围[26-27]。本研究结果显示，治疗前两组患儿血清NSE水平差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗1周和2周时观察组患儿两组患儿血清NSE水平均较治疗前显著降低，并且观察组患儿血清NSE水平显著低于对照组，说明左乙拉西坦可显著降低热性惊厥患者血清NSE水平。

总之，左乙拉西坦对热性惊厥患儿具有较好的临床疗效，并且可以显著降低患儿脑电图异常的发生，并且降低患儿血清神经元特异性烯醇化酶水平。

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(本文编辑：王 馨)

Clinical efficacy of Levetiracetam in children with febrile seizures and its influence on serum neuron-specific enolase

LiXuechao*,SunChunyang,WangJianzhong,GaoYu

(DepartmentofPediatrics,MaternityandChildCareCenterofQinhuangdao,Qinhuangdao,Hebei066000,China)

*Correspondingauthor:Email：517782628@qq.com

Objective:To investigate the clinical efficacy of Levetiracetam in children with febrile seizures and its influence on serum neuron-specific enolase (NSE). Methods: Included in this study were 128 children with febrile seizures treated in our pediatric department between January 2011 and December 2014. The children were randomly divided into study group and control group. Patients in the control group received conventional treatment,while those in the study group received oral Levetiracetam tablets in addition to symptomatic treatment. The two groups were compared for recurrence of seizures,proportion of children with abnormal EEG before and after treatment,and serum NSE levels. Results: Before treatment,there were no significant difference in proportion of children with abnormal EEG and serum NSE levels between the two groups (P>0.05). After treatment,children in the study group had significantly less recurrence of seizures,shorter mean duration of seizures,less abnormal EEG and lower serum NSE levels than those in the control group (allP<0.01). Conclusion: Levetiracetam is more therapeutically effective for febrile seizures in children,and may significantly reduce abnormal EEG,and serum levels of NSE.

febrile convulsions; Levetiracetam; clinical efficacy; neuron-specific enolase

10.3969/j.issn.1008-1836.2016.03.006

R720.597

A

2095-9664(2016)03-0025-04

2016-02-15)

*通讯作者：Email：517782628@qq.com