肿瘤微环境下DC功能的抑制及作用机制①

施宣忍　王　莉　崔　晶

(山东省千佛山医院，济南250014)

肿瘤微环境下DC功能的抑制及作用机制①

施宣忍王莉崔晶

(山东省千佛山医院，济南250014)

树突状细胞(Dendritic cell,DC)是目前发现的体内功能最强的专职抗原提呈细胞(Antigen presenting cell,APC)。DC前体细胞经血液循环进入外周组织分化为未成熟DC(Immature dendritic cell,iDC),外周组织中的iDC是处于非活化状态的，具有很强的摄取抗原的能力。DC对外源性抗原及肿瘤抗原产生胞饮作用，在细胞内把抗原加工成短肽并合成主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex,MHC)被提呈到细胞表面。此外，DC在成熟过程中，表达协同刺激分子、分泌炎性因子以及获得向局部淋巴组织迁移的能力。成熟DC(Mature dendritic cell,mDC)摄取和加工抗原的能力减弱，而抗原提呈能力增强。DC在表型和功能上都呈现高度异质性，这导致了它在调节机体免疫反应中的双重作用，既能启动和调节固有免疫应答和获得性免疫应答，又能调节T细胞反应，维持和诱导机体免疫耐受。

细胞癌变过程中表达的新抗原或过度表达的抗原物质作为“非己”成分，机体可通过固有免疫和获得性免疫进行识别和杀伤，在形成肿瘤前将其清除。有效的抗肿瘤细胞免疫应答包括：(1)DC识别肿瘤抗原分子；(2)DC活化并募集非特异细胞如巨噬细胞、自然杀伤细胞等；(3)DC摄取肿瘤抗原提呈给T 细胞；(4)特异T细胞增殖活化；(5)抗原特异性T细胞迁移至肿瘤部位并杀死肿瘤细胞。除了激发细胞免疫反应，DC还可以通过激发体液免疫、与肿瘤细胞直接接触而抑制其生长、自分泌和诱导旁分泌多种细胞因子等多种机制起到抗肿瘤免疫应答。鉴于DC有强大的抗肿瘤作用，近年来利用DC疫苗来治疗恶性肿瘤成为临床和科研的研究热点。然而，无论是机体自身抗肿瘤作用还是应用DC疫苗疗法的效果都不尽如人意，这可能与肿瘤的微环境诱导了免疫耐受有关。

肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展过程中扮演了重要角色。由肿瘤细胞、免疫细胞及其他间质细胞相互作用营造的组织缺氧、间质成分改变、多种免疫抑制性因子的微环境促进了肿瘤的免疫逃逸。肿瘤细胞及其间质细胞可以分泌血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)、前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)等多种免疫抑制因子，下调免疫效应细胞的活性，肿瘤细胞的某些代谢产物也可影响DC的免疫活性，从而使机体免疫系统功能受到抑制。此外，在肿瘤微环境中还存在着免疫抑制细胞如髓系抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)和调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)等。肿瘤微环境能够影响DC的募集、分化、成熟和生存，抑制DC提呈抗原和激活T细胞，导致机体对肿瘤抗原的无应答而发生免疫耐受。本综述将主要阐述在肿瘤微环境中DC分化、成熟和功能等方面的抑制及其机制(图1)。

图1　树突状细胞在肿瘤微环境中的免疫耐受Fig.1　Immune tolerance of dendritic cell in tumor microenvironment

1荷瘤机体中的DC分布

有研究证明在头颈鳞状细胞癌患者的外周血中DC含量和正常人相比是有区别的,肿瘤患者外周血中骨髓来源DC前体细胞明显低于正常人[1]，同样的现象在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌和肾细胞癌等患者中也被观察到[2]。在一系列肿瘤预后相关研究中，发现外周血中DC数量的异常和肿瘤患者不良预后有显著的相关性。肿瘤组织内浸润的DC较多为未成熟表型，而癌周组织处DC则多为成熟DC[3]。肿瘤来源的细胞因子和DC趋化因子可以招募未成熟DC迁移至肿瘤组织，随后限制其成熟及功能[4]。

2DC分化与肿瘤微环境

DC是来源于CD34+造血干细胞的抗原提呈细胞群，研究表明肿瘤微环境中的肿瘤细胞及相关因素可以干扰DC前体细胞的分化，从而导致荷瘤机体中APC活性降低甚至丧失。人肾细胞癌和胰腺癌癌细胞分泌的IL-6和粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)被证实可阻碍CD34+细胞向DC分化，用胰腺癌细胞条件培养基与健康捐献者的单核细胞共培养时，单核细胞向DC分化的能力明显减弱，若用去除了IL-6和G-CSF的条件培养基则可以逆转其抑制DC分化的特性[5]。IL-6还可上调单核细胞表达M-CSF受体促进其利用自身分泌的M-CSF,由于IL-6和M-CSF的相互作用，单核细胞趋向于分化为巨噬细胞而非DC[6,7]。IL-6是具有致癌潜能的转录因子STAT3的重要调节物，通过JAK途径刺激STAT3活化。在DC前体细胞中，IL-6通过激活STAT3信号传导通路而抑制其分化为DC[8]。在肿瘤细胞中STAT3过度活化增强了肿瘤细胞增殖和迁移能力，抑制肿瘤细胞凋亡，此外还可上调自身免疫抑制性分子的表达，如IL-6，并进一步促进免疫细胞和肿瘤细胞STAT3的活化形成正反馈环路[9]。证据表明利用小干扰RNA抑制VEGF的乳腺癌细胞与未处理的对照组相比，由单核细胞分化而来的DC表达协同刺激分子明显高于对照组[10]。促进肿瘤血管生长的VEGF直接参与了肿瘤局部的免疫抑制，VEGF可以通过抑制细胞内NF-κB的活性而阻碍CD34+细胞向DC分化[11]。同样的抑制效应在肿瘤负载的老鼠体内实验也被证实[12]。此外，人类黑色素瘤分泌的神经节苷脂亦可以抑制前体细胞分化为DC，还可诱导单核细胞来源的DC凋亡[13,14]。近年来研究显示肿瘤细胞及肿瘤基质细胞产生的PGE2抑制了骨髓前体细胞和单核细胞向DC分化[15]。

此外，肿瘤相关因素还可以影响DC其他亚群的发展。在肿瘤组织和肿瘤引流淋巴结中存在着多种髓系抑制细胞(MDSC)[16-19]，这些具有免疫抑制特性的细胞通过释放吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)和精氨酸酶Ⅰ诱导T细胞耐受[20,21]。肿瘤细胞释放的IL-10和TGFβ可刺激被募集至瘤体中的单核细胞分化为巨噬细胞，称为肿瘤相关巨噬细胞(Tumor- associated macrophage,TAM)。TAM在肿瘤组织中可以高效地吞噬凋亡的肿瘤细胞[22]，从而抑制DC摄取肿瘤抗原。TAM有很强的免疫抑制功能，不仅能通过产生TGFβ、精氨酸酶Ⅰ等细胞因子抑制免疫效应，还可以释放趋化因子来募集调节性T细胞和幼稚T细胞[23,24]。在肿瘤细胞和TAM产生的高水平TGFβ环境中，DC迁移至肿瘤引流淋巴结的能力减弱，是由于TGFβ抑制了DC表达细胞趋化因子CCR7[25,26]。

低氧是肿瘤微环境的特征之一，缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIF)是细胞在低氧环境中的主要调节因子。肿瘤微环境的低氧引起细胞HIF的上调，从而促进了MDSC和TAM的免疫抑制力，并且加快了MDSC向TAM的分化[27]。尽管低氧环境对DC的影响并不是特别清楚，但是有研究表明低氧可诱导DC表达HIF启动免疫应答，并可上调其表达协同刺激分子和促炎性细胞因子[28-31]。对于在肿瘤微环境中低氧提高了成熟DC的功能却抑制了整体的抗肿瘤免疫的解释可能是肿瘤组织中DC的数量较少，不足以对抗肿瘤环境中的其他抑制因素。肿瘤微环境对DC前体细胞分化的影响不仅局限于产生低效应DC而且还可促进其分化为免疫抑制细胞，这对荷瘤宿主产生有效抗肿瘤免疫和肿瘤免疫逃逸都有重大作用。

3DC成熟与肿瘤微环境

大量研究表明，在肿瘤组织中浸润DC成熟与否及功能完整与否对于抗肿瘤T细胞免疫应答的强弱及肿瘤患者预后均有很重要的意义。DC分化的终末阶段是摄取抗原后转变为具有激活抗原特异性T细胞功能的细胞，这称为DC的成熟，可由病原体、炎症或是组织损伤等因素刺激引起。在这个过程中，DC捕获抗原的能力逐渐下降，而不断增强抗原提呈能力，高水平表达黏附分子和协同刺激分子，这些对于启动有效的免疫应答均有至关重要的作用。从进展期黑色素瘤患者和缓解期黑色素瘤患者体内分别提取DC,发现前者DC表达的协同刺激分子明显低于后者,并且进展期肿瘤患者来源的DC诱导T细胞无应答而缓解期患者来源的DC却能够刺激T细胞的正常增殖。这表明DC成熟活化的质量与所处的环境有很大关系，所以探讨肿瘤来源的因素及肿瘤微环境是如何调节DC成熟和功能是很有必要的。

DC成熟可由MHC分子和协同刺激分子包括CD80、CD86等表达能力及迁移至淋巴结并提呈抗原给T细胞的能力来评价[32]。IL-10是DC成熟和功能的重要调节因素，当肿瘤患者血清中IL-10水平提高时，循环血中DC前体细胞也相应增加[33]。研究证明，IL-10主要在阻断DC成熟和抑制成熟DC激活T细胞能力起作用，却不影响成熟DC向局部淋巴结迁移[34]。IL-10通过激活未成熟DC中的STAT3信号通路，下调DC协同刺激分子的表达和促炎因子如IL-12和TNFα的分泌,使其不能提供T细胞活化的第二信号[35]。由细胞因子信号抑制蛋白和STAT活化抑制剂阻断STAT3的活化则可促进DC成熟[36]。有体外实验显示IL-6抑制LPS诱导的DC成熟也是通过活化DC内STAT3信号传导通路引起的[37]。

肿瘤微环境中的肿瘤细胞、基质细胞及各种浸润的免疫细胞都可以高表达COX2-PGE2，由于DC的成熟程度和分布位置不同，PGE2对其作用也不同。在外周组织中，PGE2可使DC高表达CCR7而促进DC向次级淋巴器官迁移[38]。当DC迁移至次级淋巴器官后，PGE2使DC自身分泌IL-10增多，抑制DC成熟，MHC分子表达明显降低，激活T细胞的能力下降[39]。此外，也有证据显示PGE2与TNF-α共同作用可提高DC刺激T细胞活化的能力，这在应用于DC疫苗的制备有重要作用[40]。除了上述肿瘤微环境相关的细胞因子，肿瘤细胞的多胺代谢产物如腐胺、精胺、亚精胺对DC成熟也有影响，在乳腺癌患者血清中的精胺水平与DC产生IL-12是呈负相关关系的[41]。

4DC凋亡与肿瘤微环境

诱导DC程序性死亡也是肿瘤微环境对DC免疫抑制的机制之一。肿瘤细胞可分泌促凋亡因子如IL-10、一氧化氮(NO)、神经节苷脂和神经酰胺等，与DC作用后引发DC凋亡[42-44]。IL-10可以加快DC自发性凋亡速度并对抗CD40配体和TNFα的保护作用[45]。活性自由基NO对DNA有损伤作用，可由肿瘤细胞和巨噬细胞产生，对肿瘤的发生发展有着双重作用，低浓度时NO是促进血管生成的，而在高浓度时，NO反过来抑制肿瘤血管生成[46]。外源性NO可通过多种机制促进DC凋亡，包括破坏细胞线粒体膜结构、下调抗凋亡分子的表达及提高细胞凋亡蛋白酶的活性[47]。此外，肿瘤细胞外基质的主要成分透明质酸也可通过诱导NO合成和释放来诱导DC凋亡。

神经节苷脂是各种细胞膜都表达的鞘糖脂成分，在肿瘤组织中其表达量明显增加且结构异常[48,49]。神经节苷脂在DC分化成熟的各个阶段都有损害作用，它可以阻碍单核细胞向DC分化、干扰DC成熟、抑制DC产生IL-12，甚至是诱导DC凋亡[50,51]。在暴露于特定的神经节苷脂类分子环境中，DC可由于活性氧的增多而凋亡[52]。肿瘤微环境中的神经节苷脂类分子可流向外周血而使循环中的浓度增加，因此可能是影响循环中DC生存能力的因素之一。

5总结与展望

机体本身的肿瘤免疫监视功能对识别和消除肿瘤的关键作用是无可否认的，同样地，肿瘤微环境对机体发挥免疫功能的抑制作用也是无法忽视的。在肿瘤抗原的摄取、提呈和激活特异性T细胞等多个环节都有不可替代作用的DC，成为了肿瘤免疫逃逸的作用对象。肿瘤微环境及其相关因素对DC的分化、成熟、功能都有不同程度的影响，然而我们对这些错综复杂的机制了解还不够。目前对肿瘤逃逸机制的研究都局限于某一方面，对于将来的研究方向应是探讨这些机制的内在联系，从而进行有效地免疫治疗，提高肿瘤患者的治愈率。

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[收稿2015-06-08修回2015-07-13]

(编辑张晓舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.029

作者简介：施宣忍(1990年-)，女，在读硕士，主要从事肿瘤免疫研究。 通讯作者及指导教师：崔晶(1975年-)，女，副主任医师，硕士生导师，主要从事肿瘤分子病理与肿瘤免疫研究，E-mail：Cuijing@sdhospital.com.cn。

中图分类号R392

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)06-0896-05

①本文为国家自然科学基金项目(81301789)和山东省自然科学基金项目(ZR2011HQ013)。