Th17和Treg细胞以及其相关细胞因子在慢性丙型肝炎以及丙型肝炎肝硬化病人外周血中的变化及意义

王国戗　王小方　汪　磊　潘亚晶　张　磊　仲　华　张华丽　范艳茹　武艳伟　林志强

(新乡医学院第一附属医院检验科,卫辉453100)

Th17和Treg细胞以及其相关细胞因子在慢性丙型肝炎以及丙型肝炎肝硬化病人外周血中的变化及意义

王国戗王小方汪磊潘亚晶张磊仲华张华丽范艳茹武艳伟林志强

(新乡医学院第一附属医院检验科,卫辉453100)

[摘要]目的：研究Th17和Treg细胞以及其相关细胞因子在慢性丙型肝炎以及丙型肝炎肝硬化病人外周血中的变化及意义，以探讨其在慢性丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化发病中的作用。方法：用流式细胞和ELSIA技术检测慢性丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化病人外周血Th17和Treg细胞表达率以及IL-6、IL-10、TGF-β、IL-17血清学水平，分析上述指标在健康对照组和慢性丙型肝炎组以及肝硬化组之间的差异。结果：慢性丙型肝炎病人的Th17细胞表达率(1.33%±0.30%)以及IL-6[(8.10±2.42)ng/L]、IL-17[(16.70±4.73)ng/L]血清水平明显高于健康对照组Th17 细胞表达率(1.14%±0.19%)以及IL-6[(6.70±1.72)ng/L]、IL-17[(12.29±1.88)ng/L]血清水平，P<0.05；丙型肝炎肝硬化组和慢性丙型肝炎组病人外周血的Treg细胞表达率(6.21%±0.76%，5.89%±0.85%)明显高于健康对照组的Treg细胞表达率(5.51%±0.59%),P<0.05;丙型肝炎肝硬化组病人Th17/Treg的比值(0.19±0.02)明显低于慢性丙型肝炎组(0.22±0.03)和健康对照组(0.21±0.03)，P<0.05;丙型肝炎肝硬化组外周血IL-10水平[(16.21±3.76)ng/L]和TGF-β水平[(5.15±0.83)ng/L]显著高于慢性丙型肝炎组[(14.36±2.78)ng/L；(4.47±0.87)ng/L]和健康对照组[(14.01±3.01)ng/L;(4.43±0.98)ng/L]，P<0.05。结论：Th17和Treg细胞以及其相关细胞因子参与了丙型肝炎慢性化和肝硬化的进程，Th17和Treg细胞以及其相关细胞因子在丙型肝炎慢性化和肝硬化的治疗和预防方面可能具有重要的意义。

[关键词]慢性丙型肝炎;肝硬化;Th17细胞;Treg细胞;细胞因子

世界卫生组织报道全球有超过 1.85 亿人感染丙型肝炎病毒(简称 HCV)，丙型肝炎病毒感染已经成为了一个全球性的卫生问题[1,2]，人体感染HCV后，在急性期感染阶段，HCV很少被清除，如果HCV RNA持续阳性6个月以上，则成为慢性感染状态，亦称为慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C，CHC)，约 70%患者急性感染 HCV 后变为慢性感染,部分慢性化感染病人由于病毒的持续性存在发展为肝纤维化和肝硬化[3, 4]。但是丙型肝炎病毒慢性化感染和慢性化感染导致的肝硬化的机制目前尚还尚不十分清楚[5,6],虽然丙型肝炎慢性化中感染和肝硬化机制目前尚不十分清楚,但是研究认为Th1/Th2细胞失衡对HCV感染导致的慢性化中起到了重要作用。Th17细胞是2005年发现的不同于Th1/Th2 T细胞的另一种辅助性T细胞，Treg细胞和Th17细胞在维持正常免疫应答，防止自身免疫方面具有重要意义[7]，目前有研究认为Th17/Treg细胞在HCV感染导致的慢性化中起到了重要作用[8-11],但是关于Th17/Treg细胞平衡在丙型肝炎慢性化和肝纤维化中的作用被报道的比较少[12],并且研究结论并不完全一致 (详见讨论部分),本研究分析了慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化病人的外周血Th17/Treg细胞的表达情况以及其相关细胞因子的水平,试图分析Th17/Treg细胞以及相关细胞因子在慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化中的意义。

1材料与方法

1.1材料

1.1.1标本来源本研究所用标本均来自新乡医学院第一附属医院和新乡市传染病医院2013年12月至2015年6月门诊就医的患者，近期均未进行医疗干预，其中健康对照组38例，平均年龄(37.6±10.7)岁，男性24例，女性14例；慢性丙型肝炎45例，平均年龄(40.5±12.8)岁，男性29，女性16例，丙型肝炎肝硬化病人26例，平均年龄(41.8±14.9)岁，男性17，女性9例，以上病人均符合传染病诊断标准，对入选的病人均排除了其他病原体的感染。

1.1.2仪器和试剂仪器：流式细胞仪为美国BD公司(FACS Canto),酶免仪为烟台艾德康公司生产全自动酶免疫工作站。试剂：Biolegend公司人Th17流式检测试剂盒：包括FITC标记的抗人CD3，PE标记的抗人CD4，Alexa Fluor 647标记的抗人IL-17及相匹配的鼠IgG1同型对照，固定液和破膜洗液；Biolegend公司CD4+CD25+Foxp3+Treg一步法流式检测试剂盒：包括FITC 标记的抗人CD4，PE标记的抗人CD25，Alexa Fluor647标记的FOXP3及相匹配的鼠IgG1同型对照，Foxp3+固定/破膜液和破膜缓冲液；佛波酯、离子霉素均购自Sigma公司；莫能霉素购自Biolegend公司；IL-17 ELSIA试剂盒为Biosource公司生产，IL-23试剂盒为Bender Medsestems公司生产，IL-6、TGF-β试剂盒为欣博盛生物科技有限公司生产。

1.2实验方法健康对照组、慢性丙型肝炎组、丙型肝炎肝硬化组，分别抽取以上各组每人静脉血6 ml，分为两管，每管3 ml，一管用于流式细胞术检测Th17和Treg细胞，另一管用于血清IL-17、IL-10、IL-6、TGF-β的定量检测，细胞因子检测采用ELISA的方法，各项检测严格按照说明书进行。

2结果

2.1外周血Th17和Treg细胞在CD4+T细胞中的表达情况慢性丙型肝炎组病人外周血Th17细胞所占CD4+T细胞比率显著高于对照组(P=0.001<0.05),和肝硬化组病人外周血Th17细胞比率没有统计学差异(P=0.109>0.05),但是慢性丙型肝炎组Th17细胞比率从数值上分析有高于肝硬化组病人外周血Th17细胞比率的趋势，肝硬化组病人外周血Th17细胞比率和健康对照组相比没有统计学差异，但是也有升高的趋势。关于Treg细胞在CD4+T细胞中的表达，慢性丙型肝炎组和丙型肝炎肝硬化组病人外周血中Treg细胞明显高于健康对照组(P<0.05,分别为0.023和0.00),肝硬化组病人外周血Treg细胞表达有高于慢性丙型肝炎组的趋势，但统计结果没有明显差异(P=0.082>0.05),丙型肝炎肝硬化组病人Th17/Treg的比值明显低于慢性丙型肝炎组和健康对照组(P<0.05,分别为0.001和0.00)，慢性丙型肝炎组和健康对照组之间没有显著差异(P=0.066>0.05)，详见表1,外周血Th17和Treg细胞在CD4+T细胞中的表达情况见图1。

2.2细胞因子检测结果慢性丙型肝炎组病人外周血IL-17水平明显高于丙型肝炎肝硬化组和健康对照组人群的外周血水平(P<0.05,分别为0.005和0.00)，肝硬化组病人外周血IL-17水平虽然高于健康对照组，但是统计学结果没有显著差异。外周血IL-6检测水平，在慢性丙型肝炎组显著高于健康对照组(P=0.006<0.05)，肝硬化组和慢性丙型肝炎组以及对照组没有显著的统计学差异，P值分别为0.083和0.473，但是从数值分析慢性丙型肝炎组病人的外周血IL-6检测水平要高于丙型肝炎肝硬化组，丙型肝炎肝硬化组要高于健康对照组。丙型肝炎肝硬化组外周血IL-10水平显著高于慢性丙型肝炎组和健康对照组(P<0.05,分别为0.019和0.006)，慢性丙型肝炎组外周血IL-10水平与健康对照组没有显著差异(P=0.608>0.05)。丙型肝炎肝硬化组外周血TGF-β水平显著高于慢性丙型肝炎组和健康对照组(P<0.05,分别为0.003和0.002)，慢性丙型肝炎组外周血TGF-β水平与健康对照组没有显著差异(P=0.866>0.05)，详见表2。

GroupsCasesTh17cell(%)Tregcell(%)Th17cell/TregControl391.14±0.195.51±0.590.21±0.03ChronichepatitisC451.33±0.305.89±0.850.22±0.03Cirrhosis261.24±0.266.21±0.760.19±0.02

图1　Th17和Treg细胞亚群流式图Fig.1　Flow cytometry pictures of Th17 and Treg cell

2.3Th17和Treg细胞与外周血细胞因子的相关性分析IL-17和Th17细胞正相关(r=0.267,P=0.033<0.05)和Treg细胞没有明显相关性(P>0.05)，IL-10和IL-6和Th17和Treg细胞之间没有明显相关性(P>0.05)，TGF-β和Treg细胞呈正相关(r=0.192,P=0.045<0.05),与Th17细胞没有相关性，详见表3。

GroupsIL-17IL-6IL-10TGF-βControl12.29±1.886.70±1.7214.01±3.014.43±0.98ChronichepatitisC16.70±4.738.10±2.4214.36±2.784.47±0.87Cirrhosis14.44±4.367.11±2.5616.21±3.765.15±0.83

表3Th17和Treg细胞与外周血细胞因子的相关性

Tab.3Correlation between Th17 and Treg cells and cytokines in peripheral blood

ImmunecellsCytokines Th17cellrPTregcellrPIL-170.2670.0330.0540.581IL-100.0020.980.0280.638IL-60.1670.0850.1010.088TGF-β-0.210.8290.1920.046

3讨论

Hepatitis C virus(HCV)感染严重威胁到了人类的身体健康，全球接近2亿人感染HCV，HCV感染是慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要原因，HCV急性感染很少被清除，70%～80%的急性感染发展成为慢性感染。Th1/Th2细胞失衡被认为是HCV感染慢性化的重要原因，Th17细胞是2005年发现的另一种不同于Th1/Th2细胞的CD4+T细胞，Th17细胞在介导炎症、自身免疫等方面被认为起到了重要作用，Treg细胞是一种免疫抑制细胞，Th17/Treg细胞的免疫失衡在HCV感染慢性化中目前也被认为起到了重要作用，但是关于Th17/Treg细胞在HCV感染慢性化中的作用目前报道很少，同时进行慢性丙型肝炎和肝硬化比较研究的研究资料更少，而且在已有的报道中研究结论也有一定的差异。

在本研究中，检测了健康人群、慢性丙型肝炎和肝硬化病人外周血中的Th17/Treg细胞表达以及相关细胞因子的血清水平以试图解释Th17/Treg细胞以及相关细胞因子在HCV感染慢性化中的作用。

本研究结果显示，慢性丙型肝炎病人外周血Th17和Treg细胞表达明显高于健康人。机体感染HCV后，Th17细胞的增加原因是由于感染了HCV的肝实质细胞释放的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)刺激了Th17细胞的分化[13]，Th17细胞的增加又促进了肝细胞的炎症和肝硬化的发生[8，9]，资料显示，Th17细胞的增加，通过其分泌的IL-17抑制肝细胞凋亡，感染HCV的肝细胞得以存活[14]，导致感染慢性化的发生，但是又有文献报道HCV感染急性期，Th17表达增加利于HCV感染的自行恢复[15]，文献报道，随着急性HCV感染的时间延长，Th17细胞逐渐升高，Treg细胞逐渐降低，失衡的Th17/Treg导致了肝硬化的发生[12]，这些文献的结论似乎相反，其是用小鼠做的动物实验得出的结论，是否和这一因素有关有待研究。慢性丙型肝炎病人的Treg细胞明显高于健康对照组，HCV感染肝细胞导致肝细胞高表达半乳糖凝集素-9(Gal-9)/黏液素域蛋白-3(Tim-3)/TGF-β和IL-10等，这些物质诱导了Treg细胞的分化，Treg细胞又和上述物质协同抑制了HCV特异性T细胞的增殖和相关细胞因子的分泌[16，17]，这就导致了HCV感染的慢性化，因此Th17和Treg细胞在HCV感染导致的慢性化中可能起到了重要作用，本研究结果也支持这个观点。

在本研究中，丙型肝炎肝硬化病人外周血具有较高的TGF-β血清水平和Treg表达率，显著高于对照组，也高于慢性丙型肝炎组，TGF-β主要由肝脏Kupffer细胞和肝窦内皮细胞合成，TGF-β激活肝星状细胞(Hepatic stellate cell，HSC)并促进其合成细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)，已被认为是肝纤维化发生的最重要的因素之一[18]，因此过高的TGF-β水平可能是导致肝硬化的重要原因，另外前已述及HCV感染肝细胞后，诱导肝细胞表达TGF-β和Tim-3等，这些物质诱导了Treg细胞的分化，从而导致丙型肝炎慢性化，慢性化过程中过高的TGF-β促进了肝纤维化的发生。在本研究中Th17/Treg比值明显降低，说明在肝硬化病人中Treg细胞的增高程度超过了Th17细胞，这也间接说明了Treg细胞在肝硬化过程中起到了积极的促进作用，但是在四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠动物模型中，Th17细胞逐渐增加，而Treg细胞逐渐下降[12]，这一文献结论和本研究结论不一致。还有我们的结论是Treg细胞在丙型肝炎慢性化以及肝硬化中起到了促进作用，但有用鼠模型研究认为Treg细胞可以预防肝纤维化的发生[19]，还有类似的研究认为Treg细胞可以限制肝纤维化的程度[20]。

在本研究的细胞因子检测中，慢性丙型肝炎患者IL-17的水平明显高于健康人和丙型肝炎肝硬化患者，丙型肝炎肝硬化患者的IL-17水平也有高于健康人的趋势，由于IL-17能刺激激活肝星形细胞和促进相关细胞因子的释放[21]以及提高肝星形细胞TFG-β受体的表达[22]，结合本临床研究结果说明IL-17在HCV 感染者慢性化过程中起到了积极的促进作用。本研究中，慢性丙型肝炎患者IL-6水平显著高于健康人，TFG-β的血清水平和健康人没有明显变化，低浓度的TFG-β和IL-6协同作用可以促进Th0 向Th17的分化，高浓度的TFG-β则抑制Th0 向Th17的分化而促进了Th0 向Treg细胞方向的分化[23]，可能由于这个原因，本研究中慢性丙型肝炎组Th17细胞的表达率显著高于健康人群，而丙型肝炎肝硬化组Treg 细胞的表达率显著高于健康人群，这些免疫细胞和相关细胞因子的失衡加剧了丙型肝炎慢性化和肝硬化的进程。IL-10作为细胞抑制因子，具有抑制Th0向Th17分化的作用，但是肝硬化病人的IL-10水平显著高于健康人群，但是肝硬化病人的Th17细胞表达率并没有低于健康对照组，而是略高于健康对照组。

细胞因子相关性分析表明:除了IL-17和Th17细胞有一定的正相关性外，其余细胞因子没有表现出和Th17细胞有相关性，IL-6和IL-17同为Th17细胞分泌的细胞因子，IL-6和Th17细胞并没有表现出相关性，IL-10作为抑制性细胞因子，随着IL-10的增高Th17细胞表达率也没有降低，IL-17作为Th17细胞的代表性因子也并没有和Treg细胞表现出负相关，这可能进一步说明免疫细胞间具有复杂的调控网络，疾病的出现并不是单个或者少数免疫细胞或细胞因子的变化引起，而是一个复杂的免疫网络变化引起。

关于慢性丙型肝炎，丙型肝炎肝硬化Th17和Treg细胞的表达率以及相关细胞因子的变化各家报道尽管不太一致，本研究的数据支持Th17和Treg在丙型肝炎慢性化中的促进作用，尽管有文献支持Treg在丙型肝炎慢性化中的预防作用(前已述及)，也有文献认为Th17细胞在HCV慢性感染中具有双重作用，对机体既有有利的一面也有有害的一面[24]，但本研究的数据支持Th17和Treg在丙型肝炎慢性化中的促进作用。出现不同结论的局面笔者认为可能与以下因素有一定关系：①实验研究对象不同，一些文献使用实验动物制作动物感染模型作为研究对象，动物和人的免疫网络等方面的差别导致了研究结果的差异。②研究样本采集时机不一致，可能有些研究采集样本时研究对象已经经过处理，已经不是在自然的免疫状态下采集的标本。③实验研究的技术因素差异。④研究对象本身的差异(因为研究结论来自不同国度，人种差异可能会导致结果的差异)。

总之，本研究结果支持Th17和Treg以及相关细胞因子在丙型肝炎慢性化和肝硬化进程中发挥了重要作用， 免疫网络是一个复杂的网络，确定Th17和Treg细胞以及相关细胞因子在丙型肝炎慢性化和肝硬化进程中的确切作用还要做很多基础研究工作和临床研究工作，足够的基础研究和临床研究工作相结合才能够最终下结论。

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[收稿2015-10-15修回2015-10-29]

(编辑倪鹏)

Changes and significance of Th17 and Treg cells as well as their associated cytokines in peripheral blood of patients with chronic hepatitis C and cirrhosis

WANG Guo-Qiang,WANG Xiao-Fang,WANG Lei,PAN Ya-Jing,ZHANG Lei,ZHONG Hua,ZHANG Hua-Li,FAN Yan-Ru,WU Yan-Wei,LIN Zhi-Qiang.

The Clinical Laboratory of the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University,Weihui 453100，China

[Abstract]Objective:To study the changes and significance of Th17 and Treg cells as well as their associated cytokines in peripheral blood of patients with chronic hepatitis C and cirrhosis in order to investigate their role in the pathogenesis of chronic hepatitis C and hepatitis C cirrhosis.Methods: Flow cytometry and ELSIA assay were used to detect the expression ratio of Th17 and Treg cells and the serum levels of IL-10,TGF-β,IL-6 and IL-17 in peripheral blood of healthy human and patients with chronic hepatitis C and hepatitis C cirrhosis.Than we analyzed the differences of the above detection index between the healthy and patients with chronic hepatitis C and hepatitis C cirrhosis.Results: The expression ratio of Th17 cells (1.33%±0.30%) in peripheral blood of patients with chronic hepatitis C and IL-6[(8.10±2.42)ng/L] and IL-17[(16.70±4.73)ng/L] serum levels were significantly higher than those in the healthy (Th17:1.14%±0.19%) and IL-6[(1.72±6.70)ng/L],IL-17[(12.29±1.88)ng/L],P<0.05;The expression ratio of Treg cells in peripheral blood of patients with hepatitis C cirrhosis and chronic hepatitis C patients was significantly higher than that in the healthy (6.21%±0.76%，5.89%±0.85% vs 5.51%±0.59% ),P<0.05,The ratio of Th17/Treg in patients with cirrhosis was significantly lower than that in patients with chronic hepatitis C and the healthy(0.19±0.02 vs 0.22±0.03,0.21±0.03),P<0.05;the levels of IL-1[(16.21±3.76)ng/L] and TGF-β[(5.15±0.83)ng/L] in peripheral blood of patients with hepatitis C cirrhosis were significantly higher than those in chronic hepatitis C[(14.36±2.78)ng/L；(4.47±0.87)ng/L] and the healthy[(14.01±3.01)ng/L；(4.43±0.98)ng/L)],P<0.05.Conclusion: Th17 and Treg cells and their related cytokines involved in the process of chronicity of hepatitis C and cirrhosis,Th17 and Treg cells and their related cytokines in the treatment and prevention of chronicity of hepatitis C and cirrhosis may have important significance.

[Key words]Chronic hepatitis C;Cirrhosis;Th17 cell;Treg cell;Cytokine

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.025

作者简介：王国戗(1972年-)，男，硕士，副教授，硕士生导师，主要从事微生物学与免疫学方面研究，E-mail：wzhxx128@163.com。

中图分类号R4

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)06-0882-05