NK细胞负向调控适应性免疫应答研究进展①

周　静　彭　慧　田志刚

(中国科学技术大学免疫学研究所,合肥230027)

·专家述评·

NK细胞负向调控适应性免疫应答研究进展①

周静彭慧田志刚

(中国科学技术大学免疫学研究所,合肥230027)

[摘要]自然杀伤细胞(Natural killer cells，NK cells)是机体重要的天然免疫细胞，可以通过直接杀伤作用或分泌多种细胞因子来抵抗病毒感染或肿瘤细胞，从而维持机体稳态。大量研究表明，NK细胞在免疫应答中也可以通过影响多种免疫细胞应答来改变免疫状态，一方面NK细胞可以与免疫细胞直接接触，另一方面NK细胞通过影响病毒载量等方式起到促进或抑制适应性免疫应答的作用。NK细胞正向调控适应性免疫应答的功能已被人们所熟知，其负向调控功能直到近年才被关注。本文根据已有文献，综述了NK细胞负向调控适应性免疫应答中的效应细胞及功能机制，并阐述这种调控作用对机体后续抗感染或抗肿瘤免疫应答的影响。

[关键词]NK细胞；负向调控；适应性免疫应答

周静(1987年-)，女，2012年毕业于华中农业大学动物医学专业，同年推荐免试进入中国科学技术大学生命科学学院攻读硕士学位，师从田志刚教授。2014年开始攻读博士学位，主要从事小鼠肝脏驻留NK细胞功能研究。

彭慧(1985年-)，女，2006年本科毕业于中国科学技术大学生物科学专业。2006～2012年在中国科学技术大学免疫所师从田志刚教授硕博连读。2012～2014年在中国科学技术大学生命科学学院做博士后研究工作。主要从事自然杀伤细胞研究，研究成果发表于J Clin Invest、J Immunol、Clin Rev Allergy Immunol等学术刊物。

田志刚(1956年-)，男，中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师，现任中国科技大学生命科学学院免疫学研究所所长。中国免疫学会理事长，中国免疫学会英文会刊(Cell Mol Immunol)执行主编。2001年国家杰出青年基金获得者、2007年教育部创新团队负责人、2008 和 2011 年国家基金委《天然免疫与重大疾病发生发展》创新群体负责人。2008年获国家自然科学二等奖(首位)、2011年获国家科技进步二等奖(第二位)。2015年获何梁何利奖。主要从事天然免疫和肝脏免疫学研究，以通讯作者在Cell、Nat Immunol、Immunity、J Clin Invest、J Exp Med、PNAS、Nat Commun、Gastroenterology、Hepatology、J Allergy Clin Immunol、PloS Pathogen、J Hepatolo等SCI收录的国外杂志发表论文200余篇。

1引言

NK细胞的发现要追踪到20世纪70年代，Herberman[1]和Kiessling[2]分别发现小鼠和人中都存在一种无须预先致敏或免疫即可裂解靶细胞的具有细胞毒作用的细胞，称为大颗粒淋巴细胞(Large granule lymphocytes，LGL)，后命名为自然杀伤细胞(Natural killer cells，NK cells)。NK细胞是机体天然免疫系统的重要组成细胞，也是抗病毒、抗肿瘤的重要细胞[3,4]。NK细胞在不同脏器中分布不一，在淋巴结中约占1%，脾脏中约占2%，肝脏中约占5%，肺脏中约占10%，而其绝对数量则在脾脏中存在最多[5]。

NK细胞与T、B细胞不同的是，其不用经过致敏便可与被病毒感染的靶细胞或是肿瘤细胞产生快速反应，通过多种受配体的结合来决定其属于活化或是抑制状态进而发挥功能，并且发挥作用的方式多种，包括直接杀伤及分泌多种细胞因子[6]。这种对于机体免疫稳态的维持多是依赖于NK细胞所发挥的天然免疫效应功能[7-9]。随着研究的进展，NK细胞对适应性免疫应答的调控影响逐渐走入人们的视野[10,11]。NK细胞可与T细胞、B细胞、树突状细胞(Dendritic cells，DC)等多种免疫细胞进行直接作用，进而发挥调控功能，而NK细胞的调节功能也成为人们关注的重点[12]。

已往研究着重于NK细胞正向调控适应性免疫应答功能，表现在NK细胞不仅可以通过直接分泌IFN-γ促进CD4 T细胞分化成Th1细胞[13-15]；也可以通过促进DC成熟或增强DC共刺激功能，间接影响后续T细胞应答[16-18]；或NK细胞通过杀伤靶细胞，释放抗原利于交叉提呈，进而促进T细胞应答和体液免疫应答[19]。而近年来，对其负向调控功能的研究则不断增多，本实验室也在致力于寻找这种具有负调功能的NK细胞[20-23]。那么NK细胞又是通过何种方式来负向调控机体的适应性免疫应答，尤其是T细胞的功能呢？这种调控所介导的适应性免疫应答的改变对疾病的进展又发挥何种作用？本文我们对NK细胞负向调控适应性免疫应答中的效应细胞及功能机制进行综述，并阐述这种调控作用对机体后续抗感染或抗肿瘤免疫应答的影响。尽管许多的研究成果都在小鼠模型中取得，我们也会提及到使用人类样本进行的研究，并强调出不同种属间NK细胞功能的相似性。

2NK细胞对DC的负向调控

DC可以通过表面的MHC分子与抗原肽的识别来促进T细胞的活化[24]，因此，NK细胞对DC的调控对于后续T细胞应答具有重要作用。NK细胞和DC在免疫应答的早期开始活化并聚集在淋巴器官中，体内成像实验发现NK细胞可以同DC进行直接接触“交流”[25]，这种“交流”是复杂的，并且决定着后续T细胞应答的走向。尽管在某些情况下NK细胞可以正向促进DC的功能，但NK细胞也可以通过直接杀伤或减弱DC的共刺激功能发挥负向调控作用[26-29]。

2.1NK细胞对DC的杀伤作用使用人的NK细胞进行体外实验发现，NK细胞可以对DC进行接触依赖的杀伤[27,29]，并且这种靶细胞主要是不成熟DC，而成熟DC部分依赖于MHCⅠ类分子传递的抑制信号可以避免杀伤[28]。NK细胞也可以通过表面的DNAM-1与成熟DC上的Nectin-2及CD155相互识别来介导杀伤[30]。虽然NK细胞被认为可能通过其表面的NKp30与DC上的Bat3作用促进DC的成熟，但某些情况下也会对成熟或不成熟DC进行裂解杀伤[28,30]。这种功能的差异可能与体外实验中NK细胞与靶DC之间的数量比例值相关，当在高比例时，NK细胞对DC进行杀伤，进而抑制后续T细胞应答；而当处于低比例时，NK细胞则倾向于促进DC成熟，利于增强T细胞应答[31-33]。因此，在体外不同情况下，NK细胞可以通过杀伤DC来影响适应性免疫应答。这也暗示了在不同感染或疾病条件下，NK细胞与DC之间比例值的差异会对后续T细胞应答产生截然相反的作用。

体内实验则发现，NK细胞清除使DC疫苗可以更有效地促进CD8 T细胞的应答，这种NK细胞的负向调控作用依赖于NK细胞通过TRAIL行使对DC的杀伤[34]。在MCMV感染时，NK细胞可以通过Ly49H对病毒感染的DC进行杀伤，从而减弱DC对T细胞的活化作用[35]。而在小鼠TS/A恶性腺瘤模型中，NK细胞对DC的清除却可以有效促进T细胞应答，因为在此过程中不成熟DC被清除而更具有免疫原性的DC则被选择保留下来[36]。这些研究表明NK细胞确实可以杀伤DC，但是这种调控作用发生的时相以及对于适应性免疫应答的影响仍需深入研究。

2.2NK细胞负向调控DC的共刺激功能NK细胞也可以通过减弱DC的共刺激功能来发挥负向调控作用。在慢性LCMV感染而非急性感染的初始阶段(感染后2 d及3 d)，NK细胞的清除可以有效增强抗原递呈细胞(Antigen presenting cells，APC)对T细胞的刺激增殖能力[37]。但是，这种清除并不会对总的DC的数量或者表达MHCⅠ、MHCⅡ、CD80和CD86的水平造成影响[37]，也不会对早期病毒载量造成改变[38]，并且利用缺乏适应性免疫系统的SCID鼠进行实验时也进一步验证，NK细胞的清除不会改变小鼠体内的病毒载量[39]，提示NK细胞对DC的这种调控并不依赖于NK细胞对病毒复制的直接影响[38]。因此NK细胞可以通过负向调控DC的功能来改变后续的T细胞应答。

3NK细胞对T细胞的负向调控

尽管大多在人或小鼠中开展的研究发现NK细胞可以通过直接分泌IFN-γ促进CD4 T细胞分化成Th1细胞，进而促进机体抗病毒抗感染的作用[13-15]。但NK细胞也可以通过释放抑制性细胞因子，与T细胞进行细胞因子竞争，或是对T细胞进行直接杀伤来发挥负调功能。

3.1NK细胞通过细胞因子分泌抑制T细胞功能研究表明，NK细胞可以通过分泌IL-10和TGF-β来抑制T细胞功能[40,41]。IL-10，作为强大的抗炎性细胞因子，一般认为是由Treg细胞产生并能对T细胞发挥直接抑制作用[41,42]。但在病毒或细菌感染时也会诱导NK细胞分泌IL-10。MCMV感染穿孔素缺陷鼠时会引起持续性感染，促进NK细胞分泌IL-10，进而限制了CD8 T细胞的功能[43]。在人中也检测到一群分泌IL-10的调节性NK细胞在体外可以抑制抗原特异性的CD4 T细胞的增殖[44]。尽管NK细胞在LCMV感染时会产生IL-10，但是NK细胞特异性的缺陷IL-10并不会引起慢性LCMV感染时T细胞应答的增强[45]，这对在LCMV感染以及其他病毒感染时NK细胞来源的IL-10的功能意义产生了疑问。此外，大量的研究发现，NK细胞在系统性的弓形虫、单核李斯特菌及鼠疫耶尔森菌感染时也可以通过分泌IL-10发挥功能[46]，并且这种IL-10的产生依赖于IL-12及感染的场所，因为使用弱毒株造成局部感染并不会发现类似现象，表明病原体的不同特质会对NK细胞的应答进行“塑造”。同时，我们实验室也发现在人的母胎界面中存在着一群表型为CD56brightCD27+的蜕膜NK细胞，可以通过IFN-γ抑制局部的Th17细胞介导的炎症，维持正常妊娠[23]。总之，这些研究阐明NK细胞可以通过分泌多种细胞因子来抑制T细胞应答，使机体免受T细胞介导的病理损伤。

3.2NK细胞通过细胞因子竞争抑制T细胞功能NK细胞和T细胞表达多种相同的细胞因子受体，如IL-2、IL-12、IL-15、IFN-α/β和IFN-γ受体[47-50]，这为两种细胞对有限的细胞因子存在竞争关系提供了结构基础。这些细胞因子对于初始T细胞的扩增、记忆T细胞的应答和T细胞的分化来说至关重要。目前研究发现Treg和T细胞之间存在着对IL-2的竞争。因为Treg细胞组成性的表达CD25(为IL-2受体的高亲和力亚基)，可以通过对IL-2的“剥夺”引起CD4 T的凋亡[51]。而有趣的是，NK细胞在MCMV感染中也会迅速上调其CD25的表达，促进本身的扩增[52]。提示在这一过程中可能存在着NK细胞与T细胞之间的细胞因子竞争。此外，在淋巴细胞减少的机体内，NK细胞可以限制CD8 T细胞的自稳增殖，而这一过程并不依赖于NK细胞穿孔素的表达，并能被额外补充IL-15所逆转，表明NK细胞与T细胞可能会存在对有限水平的IL-15的竞争[53]。而这种细胞因子竞争现象对于感染性疾病的影响究竟扮演何种作用，则需要进一步探究。

3.3NK细胞对T细胞进行直接杀伤NK细胞可以直接杀伤T细胞的报道由来已久，成熟T细胞表面表达多种NK细胞活化性与抑制性受体的配体，这些分子表达的动态变化可以影响T细胞与NK细胞相互作用后的结局。大量研究发现，多种重要分子参与到NK细胞对T细胞的杀伤过程中，并且对后续病原菌的清除以及保护机体组织病理损伤起到关键作用。

3.3.1NK细胞活化性受体介导对T细胞的杀伤NK细胞可以通过活化性受体识别并杀伤小鼠和人类的T细胞已被广泛报道[54-57]。静息状态下的T细胞可以免受杀伤而活化的细胞则对杀伤易感，解释这一现象的机制是活化的T细胞可以上调NKG2D配体的表达。NKG2D是一种广泛表达在人和小鼠中的一种同源二聚体，其配体形式多样[58]，NKG2D与相应配体的交联可以促进NK细胞介导的细胞毒作用[59]。研究发现CD4和CD8 T细胞在活化状态下可以显著上调其表面NKG2D配体MICA、ULBP1、ULBP2和ULBP3的表达，而活化的T细胞可以被自体的IL-2活化的NK细胞以NKG2D依赖的方式进行杀伤[54]。体内实验发现，NK细胞清除后，经疫苗免疫后的记忆CD8 T细胞的数量显著增高[56]，这一效应依赖于NKG2D以及穿孔素，暗示了NK细胞对T细胞具有直接的杀伤调控作用。总之，人类和小鼠体内的NK细胞都可以对活化后上调NKG2D配体表达的T细胞行使杀伤功能，从而对T细胞应答产生长期的影响。

NK细胞除了表达NKG2D外，也表达其他多种活化性受体，如被报道对CD4 T细胞发挥杀伤作用的TRAIL分子[57]。与NKG2D配体的表达相似，TRAIL的配体TRAIL-R1和-R2也会在T细胞活化后被诱导表达。研究发现，表达TRAIL的NK细胞可以通过与TRAIL-R1和-R2结合去选择性杀伤活化的T细胞，诱导T细胞凋亡。在人类NK细胞中，只有CD56brightNK细胞可以发挥这种杀伤功能[57]。在慢性HBV患者中则发现CD8 T细胞高表达TRAIL-R2，使得其对TRAIL介导NK细胞杀伤非常敏感，同一病人体内分离出的EB病毒或巨细胞病毒特异性的T细胞则可以免受NK细胞的这种杀伤效应，说明这种调控作用仅存在于HBV特异性的CD8 T细胞中[60]。在MCMV感染时，NK细胞的存在显著抑制病毒特异性的T细胞数量和功能[61]，并且近期在唾液腺中也发现CD4 T细胞可以被NK细胞以TRAIL依赖的方式进行负调[62]。因此，TRAIL作为一种NK细胞的活化性受体，在对T细胞的直接识别和诱导细胞凋亡中具有重要作用。值得一提的是，NK细胞不仅对辅助T细胞或细胞毒T细胞具有杀伤功能，其对Treg细胞也具有相同效应。研究发现，活化的Treg细胞可以通过上调表达NKG2D的配体ULBP1而被活化的NK细胞杀伤[63]；而对Treg细胞的清除又可以有效地促进CD4和CD8 T细胞的应答，这也许是NK细胞间接促进T细胞应答的一种机制。

3.3.2抑制性受体负调NK细胞对T细胞的杀伤不仅NK细胞活化性受体可以介导NK细胞对T细胞的杀伤，抑制性受体同样扮演重要作用。人的CD4 T细胞在活化状态下可以迅速上调NKG2A的配体HLA-E的表达，而阻断NKG2A或HLA-E可以显著增强NK细胞的杀伤[64]。HLA-E在小鼠中的同源物是Qa-1，Qa-1与NKG2A的相互识别对于保护T细胞免受NK细胞的体内杀伤至关重要[65]。在CD4 T细胞介导的小鼠自身免疫病——实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，阻断Qa-1可以有效减轻小鼠麻痹程度，并且这一过程依赖于NK细胞[65]。而在胶原诱导的小鼠关节炎模型中，也存在类似现象，使用抗NKG2A抗体阻断NK细胞的抑制性受体信号后，可以促进NK细胞对致病性T细胞的杀伤，进而减缓疾病的进展[66]。

在LCMV感染时，缺乏抑制性受体2B4的NK细胞也可以加强对活化T细胞的杀伤功能，使机体不能有效控制LCMV的感染，导致病毒在体内长期持续存在[67]。近期的两项研究进一步发现，Ⅰ型干扰素也可以为活化的T细胞提供这种保护。在LCMV和水泡性口炎病毒感染时(两种感染均会诱导Ⅰ型干扰素的大量产生)，Ⅰ型干扰素受体缺陷(ifnar-/-)的T细胞对NK细胞杀伤作用要较正常的T细胞更为敏感[68,69]。活化的ifnar-/-T细胞上调表达NK细胞活化性受体NCR1的配体，从而介导了NK细胞对ifnar-/-T细胞的杀伤[68]。此外，活化的ifnar-/-T细胞也表达更低的NK细胞抑制性受体的配体，包括MHCⅠ类分子和Qa-1，表明Ⅰ型干扰素可以通过促进抑制性配体的表达来保护活化的T细胞[69]。总之，使用抑制性受体的缺陷鼠或阻断抗体的大量研究表明，T细胞表达抑制性受体的配体可以有效躲避NK细胞介导的杀伤。这些发现提示，在自身免疫性疾病治疗中，可以将NK细胞的抑制性受体作为治疗靶点，通过调控其对T细胞的杀伤功能也许能够有效缓解疾病症状。

3.3.3NK细胞依赖细胞毒颗粒介导杀伤NK细胞可以分泌多种细胞毒颗粒，如颗粒酶、穿孔素等，这些分子的表达对于NK细胞发挥杀伤功能至关重要[70]。在T细胞转输介导的结肠炎模型中，NK细胞可以通过穿孔素杀伤CD4 T细胞进而减缓免疫病理症状[71]。在慢性LCMV感染时发现，NK细胞也会以穿孔素依赖的方式发挥对CD8 T细胞的杀伤，而当NK细胞缺失后，CD8 T细胞应答显著增强，从而促进对慢性LCMV的清除[72]。但在另一项类似研究中则认为，NK细胞对CD8 T细胞的调控是通过靶向CD4 T细胞来实现的：在LCMV感染时，CD4 T细胞对于CD8 T细胞的功能维持至关重要，而体内杀伤实验发现，NK细胞的杀伤对象为活化的CD4 T细胞而非CD8 T细胞[67]。有趣的是，在LCMV感染时，随着病毒感染剂量的不同，NK细胞发挥的调控作用也会有所不同。LCMV-Clone13毒株会在机体内建立广泛的慢性感染，而LCMV-Armstrong毒株则会引起急性感染。当对小鼠使用低剂量的LCMV-Clone13或使用LCMV-Armstrong毒株进行感染时，NK细胞的清除仅会对T细胞应答产生微弱影响，并且无论是否清除NK细胞，小鼠脏器中均会存在轻微组织病理损伤[61,72,73]。当使用中等剂量的LCMV-Clone13进行感染时，小鼠体内发生严重的T细胞介导的免疫病理损伤。此时清除NK细胞后，可以有效地促进T细胞应答，利于病毒的清除，阻止致命的免疫介导的病理进程[73]。而在高剂量LCMV-Clone13感染时，NK细胞促进T细胞功能耗竭，进而减少了机体的免疫损伤；在这一剂量时，病毒迅速扩散并进入重要器官组织，而此时清除NK细胞，可以有效增加T细胞数量，增强对病毒的应答，进而产生免疫介导的组织损伤。这些研究表明，病毒感染过程中，NK细胞对T细胞的负调作用对机体产生的保护或有害效应与毒株种类及剂量密切相关[73]。

3.4NK细胞通过其他方式抑制T细胞功能我们实验室经研究发现，使用poly(I∶C)体内预活化NK细胞可以有效阻止ConA诱导的小鼠肝损伤，在这一过程中NK细胞通过表面的FasL对体内的T细胞及NKT细胞进行杀伤，并且NK细胞还可以抑制T细胞向肝脏的聚集[22]。而近期在小鼠的皮肤移植模型中，则发现一群表型为CD27low的NK细胞可以在共刺激信号阻断的情况下，以T-bet依赖的方式抑制分泌IFN-γ的记忆CD8 T细胞的自稳增殖，从而促进同种异体移植物的存活[74]，但其内在机制有待进一步研究。在人类中发现CD56brightCD16-NK细胞能够通过CD38依赖的方式产生腺苷从而抑制自体CD4 T细胞的增殖，进而在炎症疾病中发挥重要调控作用[75]。综上所述，在不同的疾病中，NK细胞会采取多种方式发挥对T细胞的负向调控作用。

4NK细胞对体液免疫应答的负向调控

研究表明，活化的NK细胞可以促进B细胞应答[76]。NK细胞分泌的IFN-γ可以促进B细胞的亚型转换以及刺激B细胞的增殖，而体内NK细胞的清除可以抑制对布氏杆菌的抗体应答[77,78]。但NK细胞同样也可以对体液免疫应答进行负向调控。小鼠的NK细胞克隆可以识别并杀伤B细胞[79]，而poly(I∶C)诱导NK细胞体内可以抑制对绵羊红细胞或R36a肺炎球菌疫苗磷酸胆碱的抗体应答[80]。人的NK细胞则可以根据B细胞的活化状态来对其进行杀伤[81]，并且NK细胞也可以通过对DC的杀伤来间接抑制体液免疫应答的进展[82]。

5NK细胞对抗原载量的调控间接影响适应性免疫应答

NK细胞除了直接调控T细胞和DC，也会通过对病原载量的调控来影响T细胞应答。我们所熟知的NK细胞的重要功能是可以对感染的靶细胞进行杀伤，从而限制病毒的复制及传播[38]。T细胞对外界抗原含量、共刺激分子的表达以及炎性细胞因子的改变非常敏感。在极低的抗原量存在时，T细胞呈现耐受状态[83]；中等抗原量存在时，T细胞的数量及功能呈现剂量依赖型改变；当高水平抗原量存在时，T细胞可能通过耗竭、凋亡及无能等原因活性降低[84,85]。因此，在不同情况下，NK细胞可以通过限制抗原水平从而促进或者抑制T细胞应答。例如使用MCMVΔm157毒株对小鼠进行感染时，Ly49H+NK细胞不能有效活化，只能依赖CD8 T细胞大量扩增对体内增加的病毒进行清除[86]。因此，在正常小鼠体内，NK细胞会通过减少提呈的MCMV抗原表位，减弱相关的炎症信号来降低MCMV特异性的T细胞应答。另一方面，高病毒水平时，NK细胞介导的抗原水平的减少可以促进T细胞应答。比如在MCMV感染时，NK细胞可以有效降低病毒载量，促进随后的T细胞应答[87]。因此，NK细胞的抗病毒活性对于后续T细胞应答具有正向的或者负向的调控作用，并且这一作用依赖于起始抗原含量。

6展望

NK细胞在免疫应答中扮演的角色已从之前的“Natural Killer”转换到连接天然免疫与适应性免疫之间的“桥梁”角色。NK细胞不仅能促进早期的天然免疫应答，也能以正向或负向的作用机制扮演T细胞“调节者”角色，其对机体适应性免疫应答的负向调控也越来越引起研究人员的兴趣。但NK细胞在何种情况下会发挥促进或抑制T细胞的功能仍不甚清楚。可能的解释是，不同的感染或者免疫条件下，NK细胞激活的方式不同，NK细胞的细胞毒活性，细胞因子分泌的潜能可能被其所处的微环境进行精细调控。此外，依旧有许多问题没有得到解决，比如为什么NK细胞会清除T细胞，NK细胞与T细胞在此过程中相互作用的分子机制是什么？T细胞在不同情况下采取怎样的措施来逃避这种负调？随着对NK细胞的深入研究，我们实验室在小鼠中发现了一群表型为DX5-CD49a+的组织驻留NK细胞[88-90]，这群特殊的NK细胞以及之前被广泛报道的“记忆”NK细胞[91]是否也会参与对适应性免疫应答的调控仍不得而知。如果这些问题得以解决，那么通过靶向NK细胞来改变机体的适应性免疫应答，使其向着对机体有利的方向进行，可能会成为今后的研究热点。

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[收稿2016-04-15]

(编辑倪鹏)

Research progress on negative regulation of adaptive immune response by NK cells

ZHOU Jing ,PENG Hui,TIAN Zhi-Gang.

Institute of Immunology,University of Science & Technology of China,Hefei 230027,China

[Abstract]Natural killer (NK) cells are important innate effector cells and play a vital role in maintaining homeostasis through potent cytotoxic activity and cytokine production.Recent findings show that NK cells can also shape adaptive immune responses by influencing a variety of immune cells.In addition to direct interactions with other immune cells,NK cells can indirectly stimulate or inhibit adaptive immune response via influencing infected cells and pathogen load.Abundant studies have highlighted the positive regulatory functions of NK cells,while their negative regulatory functions have increasingly attracted attention in recent years.Here,we review recent findings on negative regulation of adaptive immune response by NK cells,discussing the involved effector cells and function mechanism,and demonstrate how this negative regulation influences the overall outcome of adaptive immunity in infection and tumor disease.

[Key words]NK cells;Negative regulation;Adaptive immune response

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.001

中图分类号R392

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)06-0769-08

①本文为国家重点基础研究发展计划(973)(No.2013CB944902)和国家自然科学基金(No.81361120388；No.91442112；No.31300727)项目。