时间治疗学对脑梗死后非杓型高血压患者血压变化规律的影响

李 颖，熊联强(重庆医科大学附属南川人民医院神经内科，重庆 408400)

时间治疗学对脑梗死后非杓型高血压患者血压变化规律的影响

李 颖，熊联强
(重庆医科大学附属南川人民医院神经内科，重庆 408400)

目的 观察脑梗死后高血压患者血压昼夜变化节律，并按照时间治疗学的原则探讨不同给药时间对非杓型中度高血压患者血压昼夜规律的影响。方法 选取2013年1月至2014年5月在我院门诊及住院部治疗的轻、非杓型高血压患者46例，均有脑梗死病史。简单随机法分为晨服药组和夜服药组各23例。两组均给予苯磺酸氨氯地平5 mg 1次/天，晨服药组晨起(7:00～9:00)服药，夜服药组晚上(19:00～21:00)服药，共治疗8周。在治疗前后进行24 h动态血压监测并记录分析结果。结果 ①两组治疗8周后24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均较治疗明显下降，差异有统计学意义(均P< 0.05)；治疗后，夜服药组比晨服药组恢复杓型血压例数明显增多，差异有统计学意义(P< 0.05)。结论 脑梗死后非杓型高血压患者应重视时间治疗学对血压的影响，非杓型高血压者晚间给药较晨起给药更能有效控制患者的夜间血压，恢复正常的杓型血压节律。

脑梗死；苯磺酸氨氯地平；时间治疗学；非杓型高血压

人体生理状态下24小时血压改变应为杓型节律，经24 h动态血压监测(ABPM)证实，约15%～20%原发性高血压患者24小时血压昼夜节律减弱或消失，称为非杓型节律血压。已有研究证实[1]，非杓型血压的高血压患者有更多脑卒中和左心室肥厚的发生，控制高血压可显著降低脑卒中的发病率。目前研究认为[2]非杓型高血压患者比杓型高血压患者更易发生严重的靶器官损害及心脑血管事件，对于脑卒中患者非杓型高血压将会增加再次卒中的风险。“时间治疗学”按照人体的时间生物学特点，选择合适的药物制剂及合理的给药时间或通过特定的给药技术，使药物作用与疾病发生的节律相一致，从而达到优化治疗效果，降低药物不良反应的目的[3]。因此对脑梗死后的高血压患者按照时间治疗学使用降压药应该可以优化治疗效果，达到平稳持久降压，并恢复血压的正常昼夜节律，从而达到更好地保护靶器官，降低再次卒中风险的目的。故本研究按照时间治疗学的原则，根据脑梗死后高血压患者血压昼夜变化节律，探讨苯磺酸氨氯地平片在不同给药时间对此类高血压患者血压变化规律的影响，探讨最优服药时间。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月至2014年12月在我院神经内科门诊及住院部治疗的脑梗死后高血压患者46例，均符合1999年WHO/ISH的血压水平定义及分类标准及符合2005年《中国高血压病防治指南》诊断标准[4]，其中男28例，女18例，年龄(63.4±7.5)岁。所有入选者均为脑梗死后初治病例或停用降压药>2周的2级及以上高血压患者，且治疗前均经动态血压监测为非杓型高血压患者。高血压节律采用夜间下降率表示[2]。排除标准:继发性高血压；高血压合并心、脑、肾并发症者；其他内科严重疾患者及对降压药物过敏者。完全随机将所有患者分为晨服药组和夜服药组各23例。其中晨服药组中男15例，女8例，年龄(65.7±7.1)岁；夜服药组中男13例，女10例，年龄(61.3±6.5)岁。两组性别、年龄、病情、病程等比较，差异无统计学意义(P> 0.05%)，具有可比性。

1.2 方法 两组均给予苯磺酸氨氯地平片(辉瑞制药有限公司，批号:N21876)、同一批号的药品。5 mg，1次/天，晨服药组晨起(7:00～9:00 am)服药。夜服药组晚上(7:00～9:00 pm)服药。治疗4周后，复诊如诊室血压未达到正常血压者，增加苯磺酸氨氯地平片剂量到7.5～10 mg，维持治疗8周后，复查24 h动态血压。采用24 h动态血压监测分析系统(德国IEM MOBIL-O-GRAPH)，设白昼(6:00 am～10:00 pm)测量1次/30 min，夜间(10:00 pm～6:00 am)测量1次/h，分析记录以下指标:收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、夜间平均收缩压(nSBP)、夜间平均舒张压(nDBP)、白昼平均收缩压(dSBP)、白昼平均舒张压(dDBP)。根据测定值计算收缩压夜间下降率(SBPF)[收缩压夜间下降率= (dsBP-nsBP)/dsBP×100%]及舒张压夜间下降率(DBPF)[舒张压夜间下降率= (dDBP-nDBP)/dDBP×100%]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件包进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。计数资料采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前与维持治疗8周后动态血压比较 治疗8周后，两组24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后动态血压比较 (mmHg)

*与治疗前比较，P< 0.05

2.2 两组治疗前后SBPF、DBPF比较 根据夜间血压下降率，SBPF或DBPF≥10%且<20%为杓型血压节律；即夜间血压下降率≥0且<10%为非杓型血压节律。治疗后8周后，以SBPF或DBPF为标准，夜服药组恢复杓型血压例数均明显多于晨服药组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后SBPF、DBPF比较 (n)

*与治疗前比较，P< 0.05；△与晨服药组比较，P< 0.05

3 讨论

时间治疗学是在对人的生命活动与外界环境周期具有节律变化的认识基础上，进而对疾病采取择时治疗的一种方法，基本原则是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征，通过调整投药时间及(或)剂量、或应用特殊制剂、调整相应时段内血液或组织中的药物浓度，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生。高血压的时间治疗学目前备受国内外学者的重视，其核心内容是根据血压变化的形态采取合理的时间进行药物治疗，使降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致，从而能24 h稳定的控制血压，恢复正常杓型血压节律，减轻靶器官损害，避免冠心病、急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件的发生[5]。

高血压是脑卒中发生最重要的危险因素，多项大型临床研究(HOPE、LIFE、SCOPE、ANBP2)提示平稳的达标血压可使脑卒中发生率明显下降[6]。而SDPF和DPBF与夜间血压是否下降是判断高血压病情严重程度的敏感指标[7]。本研究监测24 h动态血压，发现夜服药组治疗后，按照SBPF计算增加15例患者恢复杓型血压，按照DBPF计算恢复杓型血压的患者共增加17例，明显优于晨服药组。说明对于非杓型高血压患者，在强调长效制剂平稳降压的同时，应考虑非杓型高血压患者夜间血压升高的特点，调整给药时间，有效的控制夜间的血压水平。而晨间给药易导致夜间血药浓度降低，降压作用逐渐减弱.不利于控制非杓型高血压的夜间血压。与清晨服药相比，晚间给予缓慢释放的长效制剂，除了维持24 h的降压效果，使血压水平控制达标外，可能更有助于改善患者血压的昼夜节律特征。从而减少心脑血管事件的发生[8]。所以高血压的时间治疗学是根据血压昼夜改变规律和服药时间对降压药物药动学和药效学的影响，使人体血压异常昼夜模式转变为正常血压的杓型模式。

越来越多的证据显示非杓型血压与靶器官损害的危险增高相关，老年性高血压、严重高血压及有明显靶器官损害患者易出现血压昼夜调节机制发生紊乱[9]。亚洲人群的非杓型血压比例高于欧洲人群，提示在较高的脑梗死死亡率中非杓型血压可能起到一定的作用[9]。对非杓型高血压治疗中应注意降低昼夜整体血压水平、有效抑制清晨时段血压的快速上升、维持夜间血压的适度下降(即维持杓型血压状态)。根据时间治疗学的原理，应用个体化服药时间，使24 h降压药物浓度对应于每个患者昼夜血压模式特征，在理想控制血压的同时恢复正常的杓型节律血压。

本研究显示，脑梗死后非杓型高血压患者应重视时间治疗学对血压的影响，非杓型高血压者晚间给药较晨起给药更能有效控制患者的夜间血压，恢复正常的杓型血压节律。

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Effect of time therapeutics on varying patterns of blood pressure in patients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction

LIYing，XIONGLian-qiang
(DepartmentofNeurology，AffiliatedNanchuanDistrictPeople’sHospital，ChongqingUniversityofMedicalSciences，Chongqing408400，China)

XIONGLian-qiang

Objective To observe the blood pressure circadian rhythm in hypertension patients after cerebral infarction and to investigate the effect of different dosing time according the principle of time therapeutics on blood pressure circadian rhythm in non-dipper type hypertension patients.Methods We selected 46 in-patients and outpatients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction from January 2013 to May 2014 in our hospital.These patients were randomly divided into morning medication group or night medication group，23 in each group.The both groups were given amlodipine besylate tablet 5 mg/ time/day.The morning medication group

the drug at 7:00-9:00 while the night group at 19:00-21:00.The treatment course was 8 weeks.The 24 h ambulatory blood pressure was examined and analyzed before and after the treatment.Results ① The 24 hSBP，24 hDBP，dSBP，dDBP，nSBP and nDBP were decreased significantly after treatment 8 weeks in the both groups when compared to before treatment (all P < 0.05).②The improved incidence in the night medication group was more than that in the morning medication group (P< 0.05).Conclusion We should pay attention to the effect of time therapeutics on blood pressure in patients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction.Non-dipper hypertensive persons evening dosing can more effectively control nocturnal blood pressure，and more effectively restore normal non-dipper circadian rhythm of blood pressure.

Cerebral infarction； Time therapeutics； Non-dipper type hypertension

熊联强

R452

A

1672-6170(2016)05-0070-03

2016-02-10；

2016-06-16)