重组人凝血因子Ⅶa对创伤性大出血的疗效观察

李俊英，梁宗安，董 芸，周 平，陈友岱，章晓红，苏明华(.四川省医学科学院·四川省人民医院急救中心 EICU，四川 成都 6007；.四川大学华西医院呼吸內科，四川 成都 6004)

重组人凝血因子Ⅶa对创伤性大出血的疗效观察

李俊英1，梁宗安2，董 芸1，周 平1，陈友岱1，章晓红1，苏明华1
(1.四川省医学科学院·四川省人民医院急救中心 EICU，四川 成都 610072；2.四川大学华西医院呼吸內科，四川 成都 610041)

目的 观察重组人凝血因子Ⅶa(rFⅦa) 治疗创伤性大出血的临床疗效。方法 将2012年9月至2015年9月收治的130例创伤性大出血患者，根据随机数字表法分为2组各65例。对照组给予常规药物止血治疗；观察组除给常规止血药物外，加用rFⅦa治疗，比较两组患者用药前及用药后1、2、4、8、24小时凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、输血量、多巴胺用量、多器官功能障碍综合征发生率及病死率。结果 观察组使用rFⅦa后1小时部分凝血活酶时间缩短；2、4、8、24小时PT、APTT降低；FIB在用药后2、4、8小时升高，差异有统计学意义(P< 0.05)；总输血量及多巴胺用量均较对照组减少，差异有统计学意义(P< 0.05)；多器官功能不全发生率降低、在ICU住院期间死亡人数减少。结论 在创伤导致严重大出血时，使用重组人凝血因子Ⅶa能加强控制出血，减少并发症的发生，改善预后。

重组人凝血因子Ⅶa；创伤性出血；凝血酶原时间；部分凝血活酶时间；血浆纤维蛋白原

创伤性大出血在严重创伤或大手术后患者中较为常见。全球每年死于创伤的人数超过300万，创伤性大出血导致的死亡占院前创伤后死亡人数的30%～56%。创伤患者早期死亡的主要原因为大出血及严重颅脑损伤，后期主要是感染以及多器官功能衰竭。研究证实，创伤发生后凝血因子在血液中的浓度呈下降趋势，严重者会导致凝血异常，增加出血和输血风险[1]。创伤性凝血障碍导致的出血是创伤后第一个24小时内死亡的主要原因之一，及时纠正凝血功能缺陷，对减少严重创伤出血具有重要意义[2]。重组人凝血因子Ⅶa(rFⅦa)作为一种重要的凝血因子制剂，通过对内外源凝血途径共同促进和维持凝血过程[3，4]。rFⅦa在血管损伤处与组织因子结合后产生足够的凝血酶，从而触发凝血瀑布。由于rFⅦa能迅速启动内外源性凝血途径，可使局部迅速止血，为创伤性大出血的治疗提供了新思路。本研究旨在探讨创伤性大出血患者使用rFⅦa的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年9月至2015年9月四川省人民医院急诊ICU收治的创伤性大出血患者130例，其中车祸伤87例、刀伤16例、高空坠落伤12例、钝器伤10例、手术后大出血5例，所有病例在入住ICU时估计出血量大于600 ml，且有血流动力学改变。采用随机数字表法分为观察组和对照组各65例。其中对照组男45例，女20例，年龄(35.7±9.6)岁，包括车祸伤39例，刀伤10例，高空坠落伤8例，钝器伤4例，大手术后出血4例。观察组男48例，女17例，年龄(40.3±10.7)岁，包括车祸伤48例，刀伤6例，高空坠落伤4例，钝器伤5例，大手术后出血2例。两组患者一般情况比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组均采用常规治疗方法进行治疗：止血药(氨甲环酸、卡络磺钠、注射用白眉蛇毒血凝酶、维生素K1)、积极的生命支持、控制性液体复苏、成分输血，并依据病情需要，进行相应的外科手术等临床干预措施。观察组患者在常规治疗的基础上给予rFⅦa(丹麦诺和诺德公司，商品名：诺其)，首次给药剂量为 80 μg/kg 静脉推注，给药后观察1.5小时，如未达到出血量减少，则再给予40 μg/kg。

1.3 观察指标 观察两组患者凝血指标(PT、APTT、FIB)、总输注血液制品种类及总输血量、多巴胺用量、多器官功能障碍综合征发生率及在ICU住院期间病死率。记录观察组使用rFⅦa前及使用后1、2、4、8、24小时凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)，同时与未使用rFⅦa的对照组进行比较。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，两组独立均数比较用重复测量数据的方差分析及t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标比较 两组在大出血时均存在凝血功能异常，PT、APTT明显延长，FIB下降。在使用rFⅦa前两组PT、APTT、FIB比较差异无统计学意义。与对照组比较：使用rFⅦa后1小时，观察组APTT缩短，与对照组比较，差异有统计学意义(P< 0.05)；但 PT、FIB比较差异无统计学意义。使用rFⅦa后2、4、8小时，两组PT、APTT、FIB比较差异均有统计学意义。在用药后24小时观察组PT、APTT明显下降，与对照组比较差异有统计学意义；FIB在用药后24小时恢复正常，差异无统计学意义。与使用rFⅦa前比较：PT在用药后4、8、24小时下降，差异有统计学意义；APTT在用药后2、4、8小时下降，差异有统计学意义；FIB在用药后所有时间点均有升高，差异有统计学意义。见表1。

与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与用药前比较，#P<0.05，##P< 0.01

2.2 输血量、多巴胺用量及预后比较 观察组共14例发生多器官功能衰竭，其中10例死亡；对照组20例发生多器官功能衰竭，15例死亡。多器官功能衰竭主要是并发循环衰竭、肾功能衰竭、中枢神经系统及胃肠道功能衰竭。观察组红细胞悬液、血浆及多巴胺用量均较对照组减少(P< 0.05)，见表2。

表2 两组患者输血、多巴胺用量及预后情况比较

3 讨论

重症监护室常遇到各种创伤性出血，严重的创伤性大出血往往会并发失血性休克、凝血功能异常、多器官功能障碍或衰竭。在抢救治疗时，除了尽快行损伤控制性手术外，主要治疗措施是控制性液体复苏、血液制品输入及止血药物。由于常规止血药物的止血过程较缓慢且疗效欠佳，导致对血液制品需求量增大，但目前血液制品资源紧缺，难以充分满足临床需求，且大量输注血液制品有较多急性及慢性并发症。严重创伤大出血由于失血性休克、血液稀释、低温、酸中毒、凝血因子缺乏、纤溶激活等又会导致严重的凝血功能障碍，而凝血功能障碍又加重了出血风险[5]。凝血病、低体温、酸中毒组成创伤患者的致死性三联征[6～8]。因此及时补充重要的凝血因子对挽救患者生命极其重要。

既往研究证实人凝血因子Ⅶ(hFⅦ)是肝脏合成的一种维生素K依赖性、具有丝氨酸蛋白水解酶作用的酶原，是参与血液凝血级联反应的重要蛋白之一，半衰期2.5小时。天然hFⅦ在血浆中含量很低，难以规模化制备，还存在传播疾病等安全隐患。重组人凝血因子Ⅶa1999年由美国FDA批准上市，2002年在中国获得临床批准。注射rFⅦa后，启动凝血瀑布阶段，血浆高水平的rFⅦa克服了hFⅦ的干扰，使组织因子与rFⅦa饱和，产生足够的活化血小板，另外rFⅦa不与休眠状态的血小板结合，只有在发生损伤，组织因子暴露并且血小板被活化后才能发挥凝血作用[9，10]。重组人凝血因子Ⅶa已被广泛应用于有因子Ⅶ或Ⅸ抑制物的血友病患者的止血，也常用于其他凝血酶生成障碍性出血性疾病及脑出血患者，有报道rFⅦa可用于心脏手术及妇科手术后出血及创伤性出血[11～14]。

本研究结果显示：创伤导致的大出血时，均出现凝血功能异常。本文观察组使用 rFⅦa治疗后1 h较之对照组APTT有统计学差异的缩短，凝血功能开始出现好转；2 h后APTT及PT均缩短、FIB增加，三项凝血功能指标均好转，与对照组比较差异有统计学意义；观察组使用rFⅦa 治疗后总输血量及多巴胺用量均较对照组减少，差异亦有统计学意义；观察组多器官功能不全、病死率均较对照组降低。提示使用重组人凝血因子Ⅶa能显著改善凝血功能，改善预后。

综上所述，创伤性大出血时积极使用基因重组人凝血因子Ⅶa，能改善患者凝血功能、减少血液制品输入、减少多器官功能不全的发生，能最大限度地挽救患者的生命。基因重组人凝血因子Ⅶa 是一个高效止血药，但高昂的费用往往限制了其临床应用，往往成为难治性大出血的最后一个补救措施，所以在危及生命的大出血时可考虑早期应用，以期尽早改善凝血功能，进而改善患者预后。

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梁宗安

R605.972

A

1672-6170(2016)06-0045-03

2016-04-23；

2016-07-21)