慢性肾脏病患儿抗菌药物剂量调整方案分析

赵一鸣，王晓玲*，陈　植，刘小荣，俞　蕾

1.首都医科大学附属北京儿童医院a.药学部，b.肾内科，北京 100045；2.新疆乌鲁木齐第一人民医院儿童医院心肾科，乌鲁木齐 830002



·临床药学·

慢性肾脏病患儿抗菌药物剂量调整方案分析

赵一鸣1a，王晓玲1a*，陈植1b，刘小荣1b，俞蕾2

1.首都医科大学附属北京儿童医院a.药学部，b.肾内科，北京 100045；2.新疆乌鲁木齐第一人民医院儿童医院心肾科，乌鲁木齐 830002

[摘要]目的探讨慢性肾脏病患儿应用抗菌药物的肾功能不全剂量调整指南。方法比较头孢呋辛、甲硝唑、头孢哌酮舒巴坦和复方磺胺甲噁唑在3种剂量调整指南(德国乌尔姆大学肾衰竭剂量调整表格、《热病》附表、透析患者剂量调整表)和英国儿童处方集中剂量调整方法，并结合实例进行分析。结果3种指南均针对成人设计。结论肾功能不全剂量调整指南在应用于儿童时，需要结合临床疗效进行调整。

[关键词]肾功能不全；剂量调整；指南；处方集；儿童

0引言

肾脏是药物代谢的主要器官，约1/2的药物及代谢产物经肾排泄，肾功能不全患儿药物容易在体内蓄积，约30%的不良反应会引起肾脏损害[1]。儿童处于生长发育期，身体各个器官组织发育尚未成熟，对药物的反应更加敏感。肾损伤的患儿需要根据损伤程度依据指南调整剂量。笔者选择4种临床常用抗菌药物，比较指南和处方集中剂量调整内容，旨在提高肾功能不全患儿用药的安全性和有效性。

1资料与方法

选取北京儿童医院代表性抗菌药物-头孢呋辛、甲硝唑、头孢哌酮/舒巴坦及复方磺胺甲噁唑。头孢呋辛为上呼吸道感染首选药物，严重感染选择头孢哌酮/舒巴坦，如遇厌氧菌，加用甲硝唑。对于长期应用免疫抑制剂容易诱发真菌感染的患儿给予复方磺胺甲噁唑预防卡氏肺孢子菌感染。临床常用书籍中涉及的指南，包括德国乌尔姆大学肾衰竭剂量调整表格[2]、《热病》附表[3]、透析患者剂量调整[4]，以及处方集《BNF for children》[5]。整理指南及处方集中关于3种抗菌药物的剂量调整信息。

2结果

2.1剂量调整表德国乌尔姆大学肾功能受损患者剂量调整、热病肾功能受损患者剂量调整和肾衰竭患者剂量调整均为针对成人肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)制定的指南。比较在不同的指南/处方集中抗菌药物调整情况。见表1～表4。

表1　德国乌尔姆大学肾功能受损患者剂量调整

注：%为单次常规量的百分比(下同)

表2　热病肾功能受损患者剂量调整

注：D为减少给药剂量，I为延长给药间隔(下同)

表3　肾衰竭患者剂量调整

表4　英国儿童处方集-肾功能不全患儿剂量调整

2.2举例

2.2.1例1患儿，女，10岁。因“确诊溶血尿毒综合征5个月，咳嗽10 d，腹痛6 d”入院，诊断为溶血尿毒综合征，慢性肾功能不全，上呼吸道感染，心功能不全。患儿体重29.5 kg，身高140 cm，根据Schwartz′s[6]公式，GFR 15.2 mL/(min·1.73 m2)。

患儿咳嗽、胸闷，血象基本正常，不考虑细菌感染。医师认为患儿长期服用激素导致抵抗力下降，CT提示肺内病变，不能除外真菌、卡氏肺孢子菌感染，加用复方磺胺甲噁唑片经验治疗卡肺。d1～d9给予复方磺胺甲噁唑片0.48 g，q12 h。

辅助检查：血常规 d1 WBC 8.9×109/L，N 66%，CRP<8 mg/L；d5 WBC 5.9×109/L，N 84%，CRP<8 mg/L。d3 CT提示右肺中叶少量肺炎肺脓肿，右侧少量胸腔积液。d9 G、GM试验阴性。

病例分析：表1～表3调整方法不同。医生咨询药师如何调整剂量，磺胺类属于时间依赖型抗菌药物，减少给药剂量较为合适。按照表2的减剂量方法，GFR 10～50 mL/min给予半量。说明书儿童剂量按照TMP 4～6 mg/kg q12 h给予，半量后为0.48 g，q12h。

2.2.2例2患儿，女，8岁。因“发现肉眼血尿6 d”入院，诊断为IgA肾病，支气管肺炎。患儿体重21 kg，身高126 cm。根据Schwartz′s[6]公式，GFR 11.9 mL/(min·1.73 m2)。

在院期间，抗菌药物使用情况：d1～d3给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠0.8 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，qd；d4～d7给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠1 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，qd。

辅助检查：血常规：d1 WBC 11.64×109/L，N% 68%，CRP 52 mg/L；d2 WBC 12.21×109/L，N% 71.7%，CRP 50 mg/L；d5 WBC 6.24×109/L，N% 47.5%，CRP<8 mg/L。

病例分析：患儿所用抗菌药物头孢哌酮/舒巴坦属于复方制剂，按40 mg/(kg·次)给药。其中头孢哌酮经肝肾排泄，肾损伤不需调整剂量。舒巴坦经过肾脏排泄，当肌酐清除<30 mL/min时清除减少，需要减量。表1～表3均为减少频次，头孢哌酮/舒巴坦由肾功能正常时2次/d给药减量为1次/d给药，故选择表3调整方案，并在透析后给予单次剂量。给药3 d后评估疗效：患儿体温仍较高，最高可达38.7 ℃，血象较给药前未见明显好转。加大剂量至50 mg/(kg·d)后，体温、血象逐渐正常，连续使用到第7天停药。

3讨论

3.1肾功能不全对药物代谢动力学的影响2015年1-6月我院肾内科收治患儿1 137例，慢性肾脏病患儿约占7%。大部分来我院诊治的患儿肾功能已达中重度损害，需要血液净化治疗。药物使用剂量根据肾小球滤过率进行调整。对于此类患儿，应合理使用药物，减少药源性肾损害。

肾损伤患儿内环境发生变化，白蛋白大量丢失导致药物分布的改变，蛋白结合率下降，游离药物浓度增高。另一方面，由于液体超负荷，水溶性药物分布容积增大，组织结合率增加，导致药物清除减慢。药物代谢产物的蓄积可能干扰药物本身与蛋白的结合，导致药物蛋白结合率的进一步下降，因此，较低的血药浓度就能达到疗效[7]。另外，肾功能衰竭时，肾组织存在的氧化酶，诸如酸化和乙酰化这些Ⅱ相结合反应也会受损[8]，最后都会影响到药物的半衰期。主要经过肾脏排泄的药物，药物半衰期延长。经非肾脏途径排泄的药物，由于肝脏P450酶的代偿作用，可能无轻到中度的肾功能损害或仅有轻微药代动力学的改变。

3.2剂量调整原则部分医生对指南的应用存在疑虑，此时药师可以从药学角度推荐较为合理的方案。抗菌药物剂量调整的目的是保证药物的安全性和有效性。抗菌药物的浓度与抗菌效果的关系即量效关系与给药方案的调整密切相关。量效关系即药代动力学(Pharmacokinetics，PK)与药效动力学(Pharmacodynamics，PD)的关系，主要的评估指标为最小抑菌浓度(Minimal inhibitory concentration，MIC)、抗菌后效应等。

根据抗菌药物PK和PD关系分为时间依赖型和浓度依赖型。抗菌药物的治疗方案主要依据其不同类型制定。时间依赖型药物只有当给药间隔大于最低抑菌浓度(T>MIC)占给药间隔时间的比例超过40%时，才能达到良好的细菌清除率，肾损伤患者减剂量时，建议减少单次剂量，保证达到MIC以上的有效作用时间。浓度依赖型的特点是峰浓度达到MIC的8～10倍或以上时，可获得最大临床疗效，肾损患者减剂量时，建议延长给药间隔，确保峰浓度达到的杀菌作用。

3.3各个指南比较1998年，FDA颁布了第1版指南[6]。本文列举了3个成人指南，发现不同指南之间有些不一致的地方。这种差异可能来源于厂家的数据，药物在2、3期临床试验中获得的相关数据，或是剂量/间隔调整的切分点，或是肾功能评估手段不同。但随着科技水平提高，这种差异会逐渐缩小。

各个指标的差异主要表现为：①GFR分期不同，表1按照GFR 100、30、5 mL/min分3期，其他指南按照GFR>50、10～50、<10 mL/min分期。根据临床经验，GFR<5 mL/min时接近无尿，文献称之为功能性无尿[9]；而GFR 5～10 mL/min时，个别患儿尿量接近正常。尿量多少与药物排泄有一定相关性，因此，按照GFR=5 mL/min较为合适，推荐选择表1。②表1包括负荷剂量，表2和表3包含剂量调整方法。给予负荷剂量可使药物首次给药后达到稳态血药浓度，抗菌药物临床疗效和稳态浓度密切相关。肾功能正常患者和肾损伤患者均可接受负荷剂量。有文献报道，随着药物剂量的减少，临床有可能会出现治疗无效[10]，如例2所示，常规剂量不足以获得满意疗效。这时应该给予一个替代有效剂量，替代剂量为负荷剂量的1/2，给药频率为肾损伤后药物的半衰期。头孢呋辛在肾衰后半衰期从2 h延长至18 h，按照建议，GFR 30 mL/min的患儿，除了q12 h给药外，还应q18 h给予1次负荷剂量。考虑到给予替代剂量医嘱不好执行，故加大剂量给予。③按照PK/PD模型，例如：甲硝唑属于浓度依赖型，用于治疗厌氧菌感染。上述指南中，表2和表3均建议减少剂量，而表1建议延长间隔，表4无具体数据。建议采取表1延长间隔方法给药。再如头孢呋辛为β-内酰胺类药物，属于时间依赖性抗菌药，前3个指南均建议延长给药间隔，表4显示，在GFR<20 mL/min时减少剂量，较为合理，但缺少具体数据。同一个药物在不同调整方法下的疗效是否一致目前没有报道。④通过表4可看出儿童处方集缺项较多，有“肾损伤减少剂量”指示，而没有具体数据可参考。此为英国处方集内容，我国情况更不容乐观，儿科药物信息严重缺乏，尤其是药物代谢动力学部分。分析原因，多是受到伦理的限制，1期临床数据基本来自于成人；国家尚无鼓励政策，家长对儿童药物临床试验认知度较差[11]等原因，造成了国内外没有关于儿童肾损伤剂量调整数据，更别提构建指南。因此，只能借助成人指南调整剂量。

综上所述，由于国内外尚无儿童肾损伤剂量调整指南，只能以成人指南替代。与儿童处方集比较，指南中表格数据更为全面，应用时先按公斤体重计算出儿童剂量，再根据成人指南进行相应的剂量调整。儿童代谢过程、敏感性、药理作用明显区别于成人，在应用过程中可能出现一定偏差，需要根据临床情况及时调整。

参考文献：

[1]Hartmann B,Czock D,Keller F.Drug therapy in patients with chronic renal failure[J].Dtsch Arztebl Int,2010,107(37):647-656.

[2]http://www.uniklinik-ulm.de/fileadmin/Kliniken/Innere_Medizin/InnereI/Forschung/AG_Czcok/Dosierung stabelleAntibiotika.pdf.

[3]桑福德.热病-抗微生物治疗指南[M].第42版.北京:中国协和医科大学出版社,2012:203-210.

[4]George RA,Michael EB,Rosemary O.Dialysis and Transplantation Philadelphia[M].W.B Sauders Company,2000,358-372.

[5]Paediatric Formulary Committee.British National Formulary for Children[M].Pharmaceutical Press,2011-2012:331,341.

[6]Schwartz GJ,Haycock GB,Edelmann CM Jr,et al.A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine[J].Pediatrics,1976,58:259-263.

[7]Matzke GR,Aronoff GR,Atkinson Jr AJ,et al.Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease-a clinical update from Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO)[J].Kidney International,2011,7:1-16.

[8]刘延锦,张胜军,韩娜,等.肾功能不全对人体药物代谢动力学的影响[J].河南医学研究,2011,20(3):360-363.

[9]Selewski DT,Cornell TT,Heung M,et al.Validation of the KDIGO acute kidney injury criteria in a pediatric critical care population[J].Intensive Care Med,2014,40:1481-1488.

[10]Keller F,Griesshammer M,Häussler U,et al.Pregnancy and renal failure-the case for application of dosage guidelines[J].Drugs,2001,61(13):1901-1920.

[11]王晓玲,张艳菊,郭春彦.我国儿童常用药品现状分析[J].中国执业药师,2013,10:20-24.

Analysis of dosage adjustment of antibacterial agent for chronic kidney disease in pediatric patient

ZHAO Yi-min1a,WANG Xiao-lin1a*,CHEN Zhi1b,LIU Xiao-ron1b,YU Lei2

(1.a.Department of Pharmacy,b.Department of Nephrology,Beijing Children′s Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100045,China;2.Children′s Hospital of Urumqi,Urumqi 830002,China)

[Abstract]ObjectiveTo discuss the guideline of antibacterial dose adjustment for children with chronic kidney disease.MethodsThe dose adjustments of cefuroxime,metronidazole,cefoperazone/sulbactam and co-trimoxazole in three dose adjustment guidelines (including university ULM dose adjustment,Sanford guide to antimicrobial therapy,renal failure dose adjustment and BNF formulary) were compared and analyzed in combination with practical examples.ResultsThree guidelines were designed for adults.ConclusionThe guideline of renal insufficiency dose adjustment should be adjusted according to the therapeutic effect in the treatment for children.

Key words：Renal insufficiency;Dosage adjustment;Guideline;Formulary;Children

收稿日期：2015-09-23

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604028

基金课题：儿童用药临床综合评价体系(WPCHN1408195，5.1，61775)

*通信作者