利伐沙班与低分子量肝素在预防下肢骨折围手术期深静脉血栓形成中的疗效比较

王春生，孙焕伟

（大连市中心医院 手足外科，辽宁 大连 116033）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是下肢创伤患者常见并发症，也是导致围手术期患者死亡的主要原因之一。对创伤患者施以有效的预防措施，可降低VTE发生的风险，减轻患者痛苦，减少医疗费用。VTE是指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病，包括两种类型：深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE)，即VTE在不同部位和不同阶段的两种临床表现形式。PE是指来自静脉系统或右心的血栓栓子，阻塞肺动脉或其分支，导致肺循环和呼吸功能障碍，是围手术期患者死亡的重要原因之一。任何引起静脉损伤、静脉血流瘀滞及血液高凝状态的原因都是VTE的危险因素。Selby等[1]对重大创伤患者进行前瞻性研究发现，48.7%的患者发生了DVT，8.7%的患者发生了PE。国内前瞻性研究[2]发现，发生DVT的创伤患者中，一半以上是下肢创伤。其中创伤（特别是重大创伤或下肢损伤）、手术、活动受限、制动和下肢瘫痪是主要危险因素，其他危险因素还包括：高龄、既往VTE病史、肥胖、妊娠、肿瘤、肿瘤治疗、中心静脉置管和慢性静脉瓣膜功能不全等。也有文献指出受伤机制、受伤至手术的时间、手术部位及方式、术中操作（如应用止血带等）也与DVT的形成有关。因此，下肢创伤患者术后DVT的预防不容忽视。对创伤患者进行抗凝治疗能有效降低DVT的发生率[3]。目前，下肢骨折术后的抗凝治疗受到越来越多的重视，联合药物的足疗程综合性预防措施得到了广大学者的一致认可[4]。

本文对2011年6月-2014年6月在我科接受下肢骨折手术的399例患者进行回顾性分析，评价利伐沙班与低分子量肝素在国人下肢骨折围手术期预防深静脉血栓形成中的安全性、有效性以及足疗程抗凝治疗的必要性。

1　资料与方法

1.1　病例纳入和排除标准

纳入标准：⑴对2011年6月-2014年6月，因下肢骨折入我院，拟接受手术治疗的患者；⑵年龄≥18岁；⑶术后接受利伐沙班口服或低分子量肝素皮下注射以行抗凝治疗；⑷下肢骨折范围：包括单纯骨盆骨折、髋臼骨折、股骨头骨折、股骨颈骨折、股骨转子间骨折、股骨转子下骨折、股骨干骨折、股骨髁上（间）骨折、髌骨骨折、胫骨平台骨折、胫腓骨骨折，以及下肢多发骨折；⑸入院常规行双下肢血管彩色多普勒超声检查提示未发现深静脉血栓。

排除标准：⑴术前合并出血性疾病或凝血功能异常，禁忌行抗凝治疗；⑵患有明显的肝脏疾病（如慢性活动性肝炎、肝硬化）；⑶儿童、怀孕或哺乳期妇女，尿妊娠试验阳性；⑷已经口服其他抗凝药物，且研究者认为不能停用；⑸曾有血管疾病手术史；⑹患有某些疾病而无法行双下肢血管彩色多普勒超声检查（如单腿截肢）；⑺单纯踝关节以下骨折；⑻合并恶性肿瘤，及曾接受过肿瘤放、化疗治疗，病理性骨折的患者；⑼既往曾有静脉血栓病史或合并慢性静脉瓣膜功能不全病史；⑽下肢开放性损伤合并血管损伤、急诊手术术前未行抗凝治疗、入院常规行双下肢血管彩色多普勒超声检查提示已存在深静脉血栓的病例均除外。

1.2　一般资料

1.2.1患者术前一般情况

本组共399例，男192例，女207例；年龄18～94岁。根据追溯当时围手术期预防下肢深静脉血栓所使用药物的不同分为利伐沙班组及低分子量肝素组。利伐沙班组共计162例，其中男72例，女90例，年龄18～94岁，平均（49.1±10.7）岁。低分子量肝素组共计237例，其中男120例，女117例，年龄21～91岁，平均（50.5±12.4）岁。两组患者年龄、性别比例、体重、部分骨折类型比例、合并内科疾病患者数比例等资料经χ2检验、t检验等统计学分析。结果提示，差异均无统计学意义（P＞0.05）。但对于髋部骨折比例差异具有统计学意义（P＜0.05），利伐沙班组髋部骨折比例明显高于低分子量肝素组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。对于骨盆骨折、股骨干骨折、下肢多发骨折比例，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。膝关节周围骨折及胫腓骨骨折比例，低分子量肝素组高于利伐沙班组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

1.2.2手术资料

两组手术方式、麻醉方式、使用止血带及中心静脉置管患者比例等指标经χ2检验统计学分析，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有手术均由同一手术组医生完成（表2）。

表2所示，术中使用止血带及行中心静脉置管的患者数比例，受伤距手术平均时间等资料差异无统计学意义（P＞0.05）。但对于部分手术方式比较，两组存在差异。对于髋关节置换及InterTan内固定术比较，利伐沙班组明显高于低分子量肝素组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。但对于切开复位内固定术，及股、胫骨髓内钉内固定术比例，低分子量肝素组明显高于利伐沙班组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。而DHS、空心钉内固定术比例，二者无显著性差异（P＞0.05）。

1.3　治疗方法

1.3.1围手术期深静脉血栓预防具体方案[5]

一般预防措施：⑴术中操作尽量轻柔、精细，避免静脉内膜损伤；⑵术后抬高患肢，鼓励陪护人员按摩患肢，防止深静脉血流障碍；⑶常规进行静脉血栓知识宣教，鼓励患者勤翻身，早期即行床上功能锻炼，做深呼吸及咳嗽动作；⑷术中及术后适度补液，多饮水，避免脱水；⑸建议患者改善生活方式，如戒烟、戒酒、控制血糖、控制血脂等，并接受物理预防措施，如防血栓弹力袜等；⑹术后麻醉作用消失，即开始踝关节屈伸活动、等长肌力训练。并嘱患者出院后加强下肢功能锻炼。

表1　利伐沙班组与LMWH组术前一般资料比较（例，%）

表2　利伐沙班组与LMWH组手术相关资料比较（例，%）

药物预防措施：选择抗凝药物的根据：⑴根据利伐沙班说明书，髋关节置换等髋部手术患者，推荐使用利伐沙班；⑵年龄较大，基础疾病较多，预计需行较长时间抗凝治疗者推荐使用利伐沙班；⑶出院后无条件行皮下注射低分子量肝素的患者，推荐使用利伐沙班。

利伐沙班组：⑴术前预防措施：入院后即开始服用利伐沙班片（商品名：拜瑞妥，拜耳医药保健有限公司出品）10 mg，1次/d，至手术前12 h停用；⑵术后预防措施：术后6～10 h（对于延迟拔除硬膜外腔导管的患者，应在拔管6～10 h后）继续服用，10 mg，1次/d。服用时间根据每位患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定（10～35 d）。

低分子量肝素组：⑴术前预防措施：入院后即开始应用，给予低分子量肝素钙（商品名：万脉舒，河北常山生化药业有限公司出品）常规剂量4 100IU，皮下注射，1次/d，至手术前12 h停用；⑵术后12 h（对于延迟拔除硬膜外腔导管的患者，应在拔管2～4 h后）继续应用，4 100IU，皮下注射，1次/d。应用时间根据每位患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定（10～35 d）。

1.3.2抗凝治疗前后观察及随访项目

患者出血情况：⑴严重出血事件的定义：出血需要再次输血≥2 U，需要手术或血肿清除等干预措施以防止出血、危及重要器官（颅内、眼内、椎管内）、危及生命或死亡等；⑵轻微出血事件的定义：切口渗血、皮下瘀斑、鼻出血、血红蛋白轻度下降等，但尚未达到严重出血标准[6]。

术前及抗凝治疗后血红蛋白、血小板变化情况：分别于刚入院及术后化验血常规。

术前及抗凝治疗后凝血功能：分别于刚入院（用药前急查）、抗凝治疗后3 d、1周、2周各测定1次凝血功能。

严密观察双下肢是否出现DVT的症状。局部症状：患肢肿胀、疼痛、皮肤红热、浅静脉曲张及Homan征等[7]。全身症状：低热或不规则发热及脉搏增快等。

双下肢血管彩色多普勒超声检查：分别于术前、术后1周、术后2周、术后1个月，行双下肢血管彩色多普勒超声检查（有DVT临床症状者随时复诊，并常规下肢血管彩超检查）。

1.4　统计学处理

应用SPSS13.0统计学软件，将两组患者的性别比例、骨折类型比例、手术方式比例、麻醉方式比例、以及使用止血带及行中心静脉置管患者数比例、发生出血事件患者数比例、DVT发生率等指标进行χ2检验，若P＜0.05，则认为差异具有统计学意义。对于两组患者年龄、体重、受伤距手术平均时间、术前和术后血红蛋白及血小板值、术前和术后PT及APTT值等计量资料分别进行两独立样本均数t检验，配对样本均数t检验及方差分析。t检验则根据公式计算t值，查表求P值。方差分析应用SPSS13.0统计学软件。若P＜0.05，认为差异具统计学意义。

2　结果

2.1　用药后出血事件统计

轻微出血事件统计：⑴利伐沙班组发生轻微出血事件1例，患者为男性，28岁，诊断为右胫骨平台骨折。入院后即给予利伐沙班10 mg/Qd/po，用药3 d后出现鼻出血症状，查凝血像APTT41.2s，PT 12.3 s，停药后症状消失，查凝血像APTT 26.3 s，PT 11.1 s。⑵LMWH组发生轻微出血事件0例。

严重出血事件统计：两组均未出现严重出血患者。两组患者出血事件发生率经χ2统计学分析，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3　利伐沙班组和LMWH组出血事件发生率比较（例，%）

2.2　入院及术后血红蛋白及血小板变化

两组患者刚入院及术后血红蛋白、血小板平均值经配对样本均数t检验统计学分析，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 4）。

表4　利伐沙班组和LMWH组入院及术后血红蛋白、血小板比较（±s）

表4　利伐沙班组和LMWH组入院及术后血红蛋白、血小板比较（±s）

注：血红蛋白参考值 成年男性：120～160 g/L，成年女性：110～150 g/L；血小板参考值：100～300×109/L

血红蛋白（g/L）　血小板（×109/L）入院　术后　P值　入院　术后　P值利伐沙班组（n=162）　125.70±18.24　124.24±20.31　＞0.05　236.72±51.72　237.31±53.46　＞0.05 LMWH组（n=237）　123.48±18.2　122.35±18.27　＞0.05　239.51±48.84　240.70±50.79　＞0.05

（未完待续）