LCT及HR-HPV诊断宫颈上皮内瘤变的临床价值

李玉环 戴红英 闫丽萍 丁朝霞

LCT及HR-HPV诊断宫颈上皮内瘤变的临床价值

李玉环 戴红英 闫丽萍 丁朝霞

目的 分析宫颈液基细胞学检查（liquid-ba rvical cytology，LCT）和高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）与阴道镜下宫颈活检组织病理学诊断结果，探讨LCT和HR-HPV对宫颈上皮内瘤变的诊断价值。方法 选取行LCT检查的1539例患者的临床资料进行回顾性分析，所有患者均行HR-HPV检测及电子阴道镜下宫颈活检组织病理检查，比较LCT、HR-HPV检测结果与阴道镜下宫颈活检病理结果的符合率。结果 （1）LCT结果为无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（atypical squamous cell of undetermined significance,ASCUS）、低度鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesions,LSIL）、不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞（atypical squamous cells-cannot exclude HIS,ASC-H）、高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL）、宫颈癌与阴道镜下宫颈活检病理结果的符合率分别为43.55%（334/767）、51.91%(95/183)、83.19%(99/119)、91.88%(181/197)、100.00%(5/5)；HR-HPV阳性率分别为77.44%、68.31%、84.87%、96.45%、100.00%，在ASC-H及LSIL中无差异，HSIL高于ASCUS及LSIL，差异有统计学意义（P<0.05）；（2）HR-HPV阳性组与阴性组比较，高级别宫颈上皮内瘤变的检出率分别为35.24%（413/1172）、5.05%(5/99）,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 LCT及HR-HPV是检测宫颈病变的有效筛查方法，二者联合检测的诊断准确性更高。HR-HPV对于细胞学诊断为非典型鳞状细胞的患者有重要的分流价值。

LCT；HR-HPV；ASCUS；宫颈上皮内瘤变；电子阴道镜

子宫颈癌有一个较长的、可逆转的癌前病变期，是一个从宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias,CIN)至早期浸润癌直至浸润癌的由量变到质变的连续发展过程，CIN如果得到及时正确治疗会完全治愈，通过规范的防癌筛查，及时发现和治疗宫颈病变，就可以阻断其发展为子宫颈癌[1]。宫颈液基细胞学检查(LCT)用于宫颈病变筛查，以其独特的取材方式及制作方法，逐渐取代了常规巴氏涂片。目前研究已经明确人乳头瘤病毒(HPV)尤其是高危亚型的感染是子宫颈癌的主要病因，最常用的检测方法是第二代杂交捕获法(HC-II)。据文献报道，LCT联合HPV DNA检测筛查宫颈病变的敏感度可达至90.2%[2]。本研究分析LCT诊断结果、HR-HPV检测结果与阴道镜下宫颈活检病理结果的符合率，探讨LCT和HR-HPV用于筛查宫颈癌前病变及宫颈癌的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013年1月～2014年1月因接触性出血、白带带血丝、不规则阴道流血、白带增多或健康查体等原因在青岛大学附属医院门诊就诊的1539例患者，所有患者均行LCT检查、HR-HPV检测及引道镜下宫颈活检并送病理检查。行LCT筛查的患者中有57例结果为不典型腺细胞，因其行HR-HPV检测及宫颈活检例数较少，无统计学意义，不做为研究对象。患者均有性生活史，排除妊娠、外阴阴道假丝酵母菌及阴道毛滴虫等其他特殊病原体感染存在者，且所有病例既往无CIN病史及宫颈锥切病史，无全子宫切除及盆腔放化疗病史，年龄17～78岁，平均年龄（39±1）岁，职业、种族、孕次、产次均不限。所有入选患者均自愿接受LCT检查、HR-HPV检测、电子阴道镜检查及宫颈活检。

1.2 研究方法

1.2.1 宫颈液基细胞学(LCT)检查 采用液基细胞学检测系统，自动分离并过滤标本中的粘液、血液和炎症组织，全自动制片，全自动巴氏染色，供病理学专业医师诊断。采用2001年新TBS分级系统进行细胞学诊断。

1.2.2 HPV-DNA检测 采用美国Digene公司的第二代杂交捕获试验系统。阳性阈值是HPV-DNA≥1.0pg/mL。

1.2.3 电子阴道镜检查 对宫颈液基细胞学检查或(和)高危型HPV检测阳性的女性进一步行阴道镜检查，由经阴道镜培训的医师进行操作。

1.2.4 宫颈活检病理诊断 由病理科专业医师镜下阅片，并进行诊断分级，以较高级别宫颈上皮内瘤变的诊断为标准。本研究中以CINⅠ为低级别宫颈上皮内瘤变，CINⅡ及CINⅢ为高级别宫颈上皮内瘤变。

1.3 统计学方法 应用Microsoft Excel2007建立数据库，SPSS19.0软件包进行数据的处理和统计分析，计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LCT检查与宫颈活检病理结果的对比分析 1539例LCT检查者中无不满意标本，结果为正常或炎症者268例，ASCUS及以上病例1271例。ASC-H及HSIL中宫颈浸润癌的发病率分别为10.08%(12/119)、13.20%(26/197)显著高于

ASCUS(9/767=1.17%)及LSIL(2/183=1.09%)，比较差异有统计学意义(P=0.001)。LCT阳性结果中CINⅠ级及以上宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的符合率逐渐增高，LSIL高于ASCUS（P=0.025），ASC-H高于LSIL（P=0.001），HSIL高于ASCH（P=0.016），差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 液基细胞学阳性结果与活检组织病理学诊断对照（n）

2.2 LCT检查阳性者中高级别宫颈上皮内瘤变与低级别宫颈上皮内瘤变的对比 LCT结果为ASC-H及HSIL中CINⅡ级及以上宫颈上皮内瘤变的检出率分别为65.55%、71.07%显著高于ASCUS及LSIL中的20.33%、26.23%（P=0.001），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 LCT检查结果与病理结果的比较[n(%)]

2.3 LCT与HR-HPV检测的对比分析 HR-HPV在ASC-US、LSIL、ASC-H、HSIL、宫颈癌中的阳性率相比较，ASCUS高于LSIL（P=0.007），ASC-H高于ASCUS（P=0.040），HSIL高于ASC-H（P=0.001），各结果组中的阳性率逐渐增高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 LCT各级别的HR-HPV感染情况比较（n）

2.4 HR-HPV与宫颈活检病理结果的对比分析 268例LCT结果为正常或炎症者行HR-HPV检测并行宫颈活检病理检查，263例HR-HPV阳性者中病理结果为炎症176例，CINⅠ43例，CINⅡ19例，CINⅢ22例，鳞状细胞原位癌1例，鳞癌伴早浸1例，高分化腺癌1例；5例HR-HPV阴性者病理结果均为炎症。1172例LCT阳性、HR-HPV阳性组中宫颈活检病理结果为炎症481例，CINⅠ224例，CINⅡ120例，CINⅢ293例，鳞状细胞原位癌3例，鳞状细胞浸润癌48例，腺癌3例；99例LCT阳性、HR-HPV阴性组中宫颈活检病理结果为炎症78例，CINⅠ16例，CINⅡ5例。LCT阳性、HR-HPV阳性组中宫颈高级别上皮内瘤变及宫颈癌的检出率35.24%（413/1172）显著高于LCT阳性、HR-HPV阴性组5.05%(5/99），差异有统计学意义（P=0.001<0.05）。LCT阴性、HR-HPV阳性者中宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的检出率为33.08%（87/263）低于LCT阳性、HR-HPV阳性组58.95%（691/1172）而高于LCT阳性、HR-HPV阴性组21.21%(21/99）。

3 讨论

宫颈癌占女性生殖系统恶性肿瘤的首位，近年来，年轻宫颈癌患者有明显增多趋势［3］。通过早期筛查和早期干预可以预防宫颈癌［4］，高效合理的宫颈细胞学检查是降低宫颈癌发病率和死亡率的关键［5］。目前液基细胞学检查是全球应用最广泛的子宫颈癌筛查方法。本研究结果显示液基细胞学检查可以检出各级别宫颈上皮内瘤变，甚至宫颈癌，且随着细胞学诊断级别的升高，细胞学与组织病理学的符合率增高。现已证实高危型HPV感染是导致宫颈癌及其癌前病变的最主要原因，宫颈癌也成为目前唯一病因明确、可预防、早期可治愈的恶性肿瘤。HPV DNA的检测作为初级筛查手段被逐渐接受并采用。HR-HPV感染与宫颈病变存在密切关系，随着病变程度增加和病理级别升高，高危型HPV感染率显著上升。尤其对于液基细胞学检查为正常或炎症而高危型HPV阳性者，更应该引起重视，进一步行阴道镜检查及宫颈活检，可以减少宫颈高级别上皮内瘤变及宫颈癌的漏诊率[6]，HR-HPV感染者更有可能存在CINII级及其以上级别病变。

本研究结果中液基细胞学检查共检出ASCUS患者767例，占阳性结果的60.35%，对ASCUS的患者行宫颈活检可检出各级别宫颈病变，甚至宫颈癌，因此要重视ASCUS患者的明确诊断和治疗，不能将其视为“垃圾筐”［7］。高危型HPV检测是分流

ASCUS的重要方法。液基细胞学检查结果为ASCUS时，进行高危型HPV检测，对HPV阳性者行阴道镜检查及宫颈活检，可以避免单纯随访导致的宫颈病变患者的流失或漏诊及对无宫颈病变患者直接行阴道镜检查所致的宫颈损伤。ASC-H中宫颈高级别上皮内瘤变及宫颈癌的患者所占比例明显超过ASCUS，其阳性预测值较ASCUS更高，但比明确诊断为HSIL并预测宫颈高级别上皮内瘤变及宫颈癌的价值要低。临床医生应提高对

ASC-H患者的重视程度，同时对于细胞学检测为HSIL的患者积极行阴道镜下活组织检查明确诊断并及时治疗，使其得到有效控制，甚至终生不复发。有文献报道13.5%的低级别鳞状上皮内瘤变经组织病理诊断为CINⅡ或CINⅢ[8]，本研究有27.32%（50/183）的低级别鳞状上皮内瘤变经组织病理学诊断为CINⅡ或CINⅢ甚至宫颈癌，高于文献报道，诊断过低者中HR-HPV的感染率为96%（48/50）。因此对于LCT结果为LSIL的患者我们也决不能放松警惕,需结合宫颈高危型HPV-DNA检测或阴道镜检查，必要时行宫颈活检明确诊断。降低CIN及宫颈癌的漏诊率。尤其对于随访困难、临床高度可疑CIN及宫颈癌的患者应

Objective To evaluate LCT，HR-HPV and biopsy in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia(CIN). Methods We retrospectively analyzed 1539 cases of patients.All patients of LCT were further investigated by HR-HPV testing and colposcopic multiple punch biopsies. The results of LCT, HR-HPV and colposcopic multiple punch biopsies were compared in the diagnosis of CIN. Results (1)The consistence rates of ASCUS, LSIL, ASCH, HSIL, Cervical neoplasms by LCT and colposcopic multiple biopsies were 43.55%(334/767), 51.91%(95/183), 83.19% (99/119), 91.88%(181/197), 100%(5/5). HR-HPV infection rates of ASCUS, LSIL, ASCH and HSIL respectively were 90.48%,93.99%,93.28%, 96.45% and 100%, there was no difference in the ASC-H and LSIL, there was statistical significance among HSIL, ASCUS and LSIL (P<0.05).(2)HR-HPV positive and negative rates in the groups of high-level cervical intraepithelial neoplasia were 35.24% and 5.05% (P<0.05), there was seriously statistical significance. Conclusion Liquid-based cytology and high-risk human papillomavirus detection is an effective screening method for detecting cervical intraepithelial neoplasia, and higher diagnostic accuracy of both joint detection was found. HR-HPV detection for cytologic diagnosis of atypical squamous cells of patients has significant shunt value.

LCT; HR-HPV; ASCUS; CIN; Digital colposcopy

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.3.001

山东 274100 定陶县人民医院妇产科 （李玉环） 青岛 266003青岛大学附属医院妇科 （戴红英 闫丽萍 丁朝霞）

戴红英 E-mail:daihy1997@126.com