2006年、2011年中国急性ST段抬高型心肌梗死行经皮冠状动脉介入治疗患者负荷剂量氯吡格雷的应用及影响因素

吴学坤，张丽华，郑昕，苏萌，刘佳敏，张海波，白雪珂，李希，蒋立新



2006年、2011年中国急性ST段抬高型心肌梗死行经皮冠状动脉介入治疗患者负荷剂量氯吡格雷的应用及影响因素

吴学坤，张丽华，郑昕，苏萌，刘佳敏，张海波，白雪珂，李希，蒋立新

摘要

目的：了解中国急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者负荷剂量氯吡格雷的应用情况，并探讨其影响因素。

方法：基于“冠心病医疗结果评价和临床转化研究—回顾性急性心肌梗死研究”，收集2006年和2011年因STEMI住院并接受PCI治疗患者的临床信息，计算不同年份患者水平和医院水平负荷剂量氯吡格雷（将单次使用剂量≥300 mg且＜450 mg者纳入300 mg组，将≥450 mg且≤600 mg者纳入600 mg组）的应用情况，并采用二元Logistic回归方法分析其使用的影响因素。

结果：共入选2 481例患者，平均年龄（60.9±12.0）岁，女性占21.4%。2006年至2011年，使用负荷剂量氯吡格雷总体（51.0% 比47.4%）、300 mg负荷剂量（43.1% 比39.2%）和600 mg负荷剂量（7.8% 比8.2%）的患者比例均无明显改变（P均＞0.05）。2006年，医院水平的中位使用率为44.4%［四分位间距（IQR）：21.8%至69.0%］，2011年，中位使用率为48.1%（IQR：25.0%至70.8%），两年份的中位使用率差异无统计学意义（P=0.940）。多因素分析显示，发病至入院时间小于12 h、行直接PCI和在中部地区就诊的患者负荷剂量使用率较高。

结论：中国接受PCI治疗的STEMI患者中负荷剂量氯吡格雷应用严重不足，医院间差异明显且2011年较2006年未见改善。负荷剂量氯吡格雷在此类患者中的应用亟待改善。

关键词心肌梗死；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；负荷剂量氯吡格雷

作者单位：100037北京市，北京协和医学院中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院国家心血管病临床研究中心心血管疾病国家重点实验室中国牛津国际医学研究中心

（Chinese Circulation Journal，2016，31：432.）

急性心肌梗死是我国心血管病的主要致死原因，其中超过80%为ST段抬高型心肌梗死（ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI）［1］。我国STEMI患者住院数逐年大幅增加，2011年较2001年增加了4倍，高达15.8/10万人，并且接近一半在住院期间行经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）［2］。PCI术前或术中应用负荷剂量氯吡格雷能显著降低STEMI患者的缺血性不良事件风险［3］，获得了欧美［4，5］和中国［6］指南的一致推荐。但是，鲜有报道负荷剂量氯吡格雷在我国接受PCI治疗的STEMI患者中的应用情况，尤其缺乏全国代表性的数据评价其应用变化情况和影响因素。

为此，我们利用 “冠心病医疗结果评价和临床转化研究—回顾性急性心肌梗死研究”数据，分别在患者水平和医院水平探讨2006年和2011年我国因STEMI住院并接受PCI治疗的患者中负荷剂量氯吡格雷的应用情况及其影响因素。

1 资料与方法

研究设计：“冠心病医疗结果评价和临床转化研究—回顾性急性心肌梗死研究”的设计方案前期已经详细阐述［7］。简言之，采用两阶段随机抽样设计，选取 2001年、2006年和2011年三个特定年份，建立具有全国代表性的中国STEMI住院患者队列：第一阶段，根据地区的社会经济发展水平进行分层，然后采用简单随机抽样方法，确定研究的协作医院；第二阶段，采用系统随机抽样方法，在上述医院中抽取研究病历。详细提取研究病例中的临床信息，并对提取数据抽取5%进行复核，确保提取信息的准确率大于98%。本研究已在临床研究登记平台Chinical Trials.gov中完成注册，编号为NCT01624883。

研究对象：出院诊断为STEMI且院内接受PCI治疗的患者。排除标准：（1）2001年住院（2001年8月氯吡格雷才在中国上市［8］）；（2）有氯吡格雷禁忌症（氯吡格雷过敏、入院时活动性出血、出血性脑卒中史）；（3）院前服用过氯吡格雷；（4）外院转入；（5）院内未服用氯吡格雷；（6）院内服用氯吡格雷剂量不详。

研究变量：STEMI诊断基于出院诊断，在出院诊断不明确时，由协调中心的心脏科医生查阅住院记录和心电图明确诊断。氯吡格雷的负荷剂量是指单次使用剂量≥300 mg，为便于分析，将单次使用剂量≥300 mg且＜450 mg者纳入300 mg组，将≥450 mg且≤600 mg者纳入600 mg组。本研究中的经济地理区域划分参照中国政府规定的三个经济发展带，即东部、中部和西部。

统计学分析：应用SPSS 22.0统计分析软件进行数据分析。分类变量描述频数和百分比，百分比的比较选择χ2检验；连续变量描述中位数和四分位间距（Interquartile Ranges，IQR），中位数的比较选择非参数检验。在分析医院水平的负荷剂量氯吡格雷使用情况时，排除了在研究年份纳入患者＜5例的医院。多因素分析采用二元Logistic回归方法，计算各影响因素的比值比及其95%可信区间均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共筛选了72家医院中3 104例出院诊断为STEMI并在住院期间行PCI的患者，排除2001年入院（172例）、有氯吡格雷禁忌症（45例）、院前服用过氯吡格雷（108例）、外院转入（230例）、院内未服用氯吡格雷（35例）、氯吡格雷剂量不详（33例），最终入选71家医院的2 481例患者，平均年龄（60.9±12.0）岁，女性占21.4%。

临床基线资料（表1）：1 197例（48.2%）患者院内服用了负荷剂量氯吡格雷，其中 300 mg组997例（其中3例负荷剂量介于300 mg和600 mg之间），600 mg组200例（其中25例负荷剂量≥450 mg且＜600 mg）。将入选患者分成服用负荷剂量者和未服用负荷剂量者，两部分患者在吸烟状态、发病至入院时间、PCI类型、经济地理区域方面的差异有统计学意义（P均＜0.05）。

表1　STEMI行PCI患者中服用与未服用负荷剂量氯吡格雷者的基线临床特征［例（%）］

不同年份患者水平氯吡格雷负荷剂量的应用情况（图1）：2006年、2011年，负荷剂量氯吡格雷总体（51.0% 比47.4%）、300 mg负荷剂量（43.1% 比 39.2%）和600 mg负荷剂量（7.8% 比8.2%）的使用率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

图1　2006年、2011年接受PCI治疗的STEMI患者中负荷剂量氯吡格雷的使用情况

不同年份医院水平氯吡格雷负荷剂量的应用情况（图2）：2006年，共有45家医院，其中31家纳入患者≥5例，负荷剂量中位使用率为44.4%（IQR：21.8%至69.0%）；2011年，共有70家医院，其中60家纳入患者≥5例，中位使用率为48.1%（IQR：25.0%至70.8%）。两年间比较，负荷剂量氯吡格雷中位使用率差异无统计学意义（P=0.940）。

图2　2006年、2011年不同医院间负荷剂量氯吡格雷使用情况

负荷剂量氯吡格雷应用的影响因素（图3）：Logistic回归分析结果显示，是否吸烟、发病至入院时间、是否行直接PCI和不同地区就诊是与负荷剂量氯吡格雷独立相关的因素（P均＜0.05），即目前吸烟、发病至入院时间＜12 h、行直接PCI和在中部地区就诊的患者中使用率高于其他患者。

图3　与负荷剂量氯吡格雷使用相关特征的多因素Logistic回归分析

3 讨论

2006年至2011年，在具有全国代表性的STEMI行PCI住院患者队列中，负荷剂量氯吡格雷应用明显不足，患者水平和医院水平的使用率均无明显改善，且医院间负荷剂量使用差异明显。目前吸烟、发病至入院时间＜12 h、行直接PCI和在中部地区就诊的患者使用负荷剂量氯吡格雷的比例较高。

本研究发现，我国负荷剂量氯吡格雷的使用率明显低于发达国家。中国2009年版PCI治疗指南和2010年版STEMI诊疗指南均推荐，PCI术前或术中应尽快服用负荷剂量氯吡格雷［6，9］。但是，2011年，我国STEMI行PCI患者中负荷剂量使用率仍不足一半。与此形成鲜明对比的是，美国指南2007年推荐负荷剂量氯吡格雷［10］，2007年至2009年的数据显示其平均使用率已高达91.0%［11］。同期的日本［12］和韩国［13］注册登记研究显示，两国STEMI行PCI患者中负荷剂量氯吡格雷使用率也均接近4/5。而且，相较2006年，我国2011年负荷剂量使用率亦无改善，其原因值得探讨。

在我国患者中，负荷剂量氯吡格雷应用不足且在2006年至2011年期间使用未改善可能有如下原因：第一，医生遵循指南的意识不强，导致临床实践和指南之间存在差距［1］。一项对全国324名心脏科医生的问卷调查表明，超过1/5的医生没有持续关注本领域的诊疗技术发展动态和指南更新［14］，这或许可以解释负荷剂量氯吡格雷同其他指南推荐用药普遍使用不足的现象［1］。第二，负荷剂量氯吡格雷用于国人的安全性数据有限，并且有研究发现亚洲人的出血风险比其他人种高［15］，可能导致我国医生对负荷剂量的安全性存有顾虑［16］。但是，PLATO研究［17］的一项亚组分析显示，亚洲患者和非亚洲患者服用氯吡格雷（负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg/d）后大出血发生率没有差异。这提示，至少300 mg氯吡格雷负荷剂量在亚洲患者中的安全性似乎不必引起过多的担忧。最后，既往研究表明，STEMI患者中行直接PCI者的负荷剂量氯吡格雷使用率明显高于接受其他再灌注治疗者［11］。近期的全国性调查数据显示，在过去10年间，我国开展的PCI中直接PCI所占比例并无显著变化［18］。这提示本研究中负荷剂量氯吡格雷使用未改善的现象可能与全国直接PCI占PCI的比例没有提高相关。

值得注意的是，在医院层面看，不但负荷剂量氯吡格雷的中位使用率没有明显改善，而且不同医院间负荷剂量氯吡格雷使用率持续存在明显差异。2006年，1/4的医院负荷剂量氯吡格雷使用率低于21.8%，1/4的医院负荷剂量氯吡格雷使用率超过69.0%，相比之下，2011年医院间的差异并没有缩小，仍有1/4的医院负荷剂量氯吡格雷使用率低于25.0%，仅1/4的医院负荷剂量氯吡格雷使用率超过70.8%。本研究提示我国不同医院间医疗服务质量可能存在较大的差距，目前尚缺乏高效、规范的全国医院服务质量监测体系［19，20］。

本研究还发现，发病至入院时间＜12 h、行直接PCI者的负荷剂量氯吡格雷服用比例较高，这与美国国家心血管病注册登记研究结果一致［11］。考虑可能与STEMI发病早期及行直接PCI的患者接受更多医疗关注、更优质的医疗资源有关［21］。此外，中部地区的住院患者的负荷剂量氯吡格雷使用率明显高于东部地区，具体的原因仍有待进一步探索。

本研究存在一定的局限性。一方面，本研究为回顾性研究，研究数据来自于住院病历，不能排除一些病历中未记录院前服药情况，导致入选患者中可能混杂了院前使用过氯吡格雷的患者，进而低估了负荷剂量氯吡格雷的使用率，但这并不能解释近一半患者未使用负荷剂量氯吡格雷；另一方面，本研究无法评估一些可能与负荷剂量氯吡格雷使用相关的主观性因素，如医生对负荷剂量氯吡格雷使用的态度。

总之，在我国诊断为STEMI并在住院期间行PCI的患者中，负荷剂量氯吡格雷的应用明显不足，各医院间使用差异显著，并且没有随时间明显改善。亟待采取针对性的质量改善措施，优化负荷剂量氯吡格雷的使用情况，缩减不同医院间的应用差异，以期进一步改善STEMI患者的预后。

参考文献

［1］Gao R，Patel A，Gao W，et al.Prospective observational study of acute coronary syndromes in China：practice patterns and outcomes.Heart，2008，94：554-560.

［2］Li J，Li X，Wang Q，et al.ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011 （the China PEACE-Retrospective Acute Myocardial Infarction Study）：a retrospective analysis of hospital data.Lancet，2015，385：441-451.

［3］Dangas G，Mehran R，Guagliumi G，et al.Role of clopidogrel loading dose in patients with ST-segment elevation myocardial infarctionundergoing primary angioplasty：results from the HORIZONS-AMI （harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction） trial.J Am Coll Cardiol，2009，54：1438-1446.

［4］Kushner FG，Hand M，Smith SC Jr，et al.2009 focused updates：ACC/ AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction （updating the 2004 guideline and 2007 focused update） and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention （updating the 2005 guideline and 2007 focused update）a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol，2009，54：2205-2241.

［5］Van De Werf F，Bax J，Betriu A，et al.Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segmentelevation：the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology.Eur Heart J，2008，29：2909-2945.

［6］中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2010，38 ：675-690.

［7］Dharmarajan K，Li J，Li X，et al.The China Patient-Centered Evaluative Assessment of Cardiac Events （China PEACE）retrospective study of acute myocardial infarction：study design.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2013，6 ：732-740.

［8］易晖.波立维在中国上市.中华心血管病杂志，2001，29：679.

［9］中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会.经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）.中华心血管病杂志，2009，37：4-25.

［10］Antman EM，Hand M，Armstrong PW，et al.2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines：developed in collaboration With the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians：2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction，Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee.Circulation，2008，117：296-329.

［11］Melloni C，Roe MT，Chen AY，et al.Use of early clopidogrel by reperfusion strategy among patients presenting with ST-segment elevation myocardial infarction.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2011，4：603-609.

［12］Nakamura M，Yamagishi M，Ueno T，et al.Current antiplatelet therapy for Japanese patients with ST elevation acute myocardial infarction：J-AMI registry.Cardiovasc Interv Ther，2013，28：162-169.

［13］Choi CU，Rha SW，Oh DJ，et al.Standard versus high loading doses of clopidogrel in Asian ST-segment elevation myocardial infarction patients undergoing percutaneous coronary intervention：insights from the Korea Acute Myocardial Infarction Registry.Am Heart J，2011，161：373-382.

［14］Yin ES，Downing NS，Li X，et al.Organizational culture in cardiovascular care in Chinese hospitals：a descriptive cross-sectional study.BMC Health Serv Res，2015，15：569.

［15］Goto S，Toda E.Antiplatelet therapy after coronary intervention in Asia and Japan：the Asian perspective of antiplatelet intervention.Hamostaseologie，2009，29：321-325.

［16］刘健，郭静萱.抗血小板治疗的争议与共识.中国循环杂志，2013，28：483-485.

［17］Kang HJ，Clare RM，Gao R，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in Asian patients with acute coronary syndrome：A retrospective analysis from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes （PLATO） Trial.Am Heart J，2015，169：899-905.

［18］Zheng X，Curtis JP，Hu S，et al.Coronary Catheterization and Percutaneous Coronary Intervention in China：10-Year Results From the China PEACE-Retrospective CathPCI Study.JAMA Intern Med，2016 Mar 14.doi：10.1001/jamainternmed.2016.0166.［Epub ahead of print］

［19］Jiang L，Krumholz HM，Li X，et al.Achieving best outcomes for patients with cardiovascular disease in China by enhancing the quality of medical care and establishing a learning health-care system.Lancet，2015，386：1493-1505.

［20］蒋立新.China Peace研究的启示——我国迫切需要进行心肌梗死等重大疾病的医疗质量改善研究.中国循环杂志，2014，29：401-403.

［21］Khare RK，Courtney DM，Kang R，et al.The relationship between the emergent primary percutaneous coronary intervention quality measure and inpatient myocardial infarction mortality.Acad Emerg Med，2010，17：793-800.

（编辑：漆利萍）

Application and Affecting Factor Analysis of Clopidogrel Loading Therapy in STEMI Patients With Percutaneous Coronary Intervention in China in 2006 and 2011

WU Xue-kun，ZHANG Li-hua，ZHENG Xin，SU Meng，LIU Jia-min，ZHANG Hai-bo，Bai Xue-ke，Li Xi，JIANG Li-xin.
China Oxford Centre for International Health Research，Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital，CAMS and PUMC，Beijing （100037），China

Abstract

Objective：To explore the application and affecting factors of clopidogrel loading therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） undergoing percutaneous coronary intervention （PCI） in china in 2006 and 2011.

Methods：Based on “China patient-centered evaluative assessment of cardiac events retrospective study of acute myocardial infarction”，we collected clinical information of STEMI patients with PCI in 2006，2011 and analyzed clopidogrel loading therapy status in different years and different hospitals.According to clopidogrel doses，the patients were divided into 2 groups：Clopidogrel 300mg group，the patients received a single dose of clopidogrel ≥300mg while ＜450mg and Clopidogrel 600mg group，the patients received a single dose of clopidogrel ≥450mg while ≤600mg.The relevant factors affecting clopidogrel loading therapy status were identified by binary Logistic regression analysis.

Results：A total of 2481 eligible patients were enrolled and their mean age was （60.9 ± 12.0） years including 21.4%female.From 2006 to 2011，the overall application of clopidogrel loading was （51.0% vs 47.4%），the ratio for patients in Clopidogrel 300mg group was （43.1% vs 39.2%），in Clopidogrel 600mg group was （7.8% vs 8.2%），all P＞0.05.In 2006，the hospital median rate of clopidogerl application was 44.4% （IQR 21.8% to 69.0%） and in 2011，it was 48.1% （IQR 25.0% to 70.8%），P=0.940.Binary logistic regression analysis showed that the patients were admitted within 12 hours of onset，with primary PCI and treated in central region had the higher rates of clopidogrel loading therapy.

Conclusion：Clopidogrel loading therapy was seriously inadequate in STEMI patients with PCI，variation was across hospitals and the status was similar between 2006 and 2011.Clopidogrel loading therapy should be improved.

Key wordsMyocardial infarction； Angioplasty，trusluminal，percutaneous coronary； Clopidogrel loading therapy

基金项目：国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项（201202025）

作者简介：吴学坤硕士研究生主要从事医疗结果评价研究Email：wuxuekun@fuwai.com通讯作者：蒋立新Email：jianglixin@fuwai.com

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）05-0432-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.004

Corresponding Author：JIANG Li-xin，Email：jianglixin@fuwai.com

收稿日期：（2016-01-10）