促排卵方案、授精次数对排卵障碍患者宫腔内人工授精临床结局的影响

尹敏娜，刘春林，刘俊，梁佩玲，周恒曦，孙玲

(广州市妇女儿童医疗中心生殖医学中心，广州　510623)

促排卵方案、授精次数对排卵障碍患者宫腔内人工授精临床结局的影响

尹敏娜，刘春林，刘俊，梁佩玲，周恒曦，孙玲*

(广州市妇女儿童医疗中心生殖医学中心，广州510623)

【摘要】目的通过分析排卵障碍患者行促排卵宫腔内人工授精(IUI)治疗时不同促排卵方案、人工授精次数对临床结局的影响，提出最佳的促排卵IUI治疗策略。方法回顾性分析本中心2010年1月至2015年9月因排卵障碍行促排卵IUI治疗的患者共437个周期，按照不同促排卵方案分为5组：A组152个周期，采用氯米芬(CC)促排卵；B组65个周期，采用来曲唑(LE)促排卵；C组130个周期，采用CC+人绝经期促性腺激素(HMG)促排卵；D组38个周期，采用LE+HMG促排卵治疗；E组52个周期，采用HMG促排卵治疗。比较各组一般情况、临床特征、治疗结局，并分析行单次IUI和双次IUI治疗的患者临床结局。结果(1)5种不同促排卵方案中，各组患者平均年龄、不孕年限、基础FSH、LH、BMI均无统计学差异(P>0.05)。(2)5组患者的临床妊娠率以A组最低为13.82%，B组为18.46%、C组为23.85%、D组为18.42%、E组为19.23%，各组间无统计学差异(P>0.05)；A组、C组分别发生4例、2例多胎妊娠，其余各组无多胎妊娠发生；各组均无OHSS病例发生。(3)优势卵泡为1个的患者临床妊娠率(14.49%)显著低于优势卵泡2个者(24.17%)、3个者(29.27%)组，差异有统计学意义(P<0.05)；优势卵泡2个者组和3个者组临床妊娠率无统计学差异(P>0.05)；优势卵泡2个者组发生了5例多胎妊娠，其余各组无多胎妊娠发生。(4)单次和双次IUI的临床妊娠率(18.84% vs. 17.59%)比较无统计学差异(P>0.05)，且不同数目优势卵泡组的单、双次IUI临床妊娠率亦无统计学差异(1个者组 14.63% vs. 14.08%，2个以上者组25.81% vs. 24.32%)(P>0.05)。结论排卵障碍患者行不同促排卵方案IUI的临床妊娠率相似，其中LE、LE+HMG方案能获得较好的临床妊娠率，且多胎妊娠的发生率较低，安全有效；多卵泡发育能提高临床妊娠率，但是增加多胎妊娠风险；同一周期行2次IUI并不能提高临床妊娠率，不应盲目使用。

【关键词】促排卵；排卵障碍；宫腔内人工授精；临床妊娠率

Objective： To analyze the impact of different induced ovulation protocols and artificial insemination times on clinical outcomes of IUI for patients with ovulation disorders.

Methods： The data of 437 IUI cycles in our center from January 2010 to September 2015 were retrospectively analyzed. The cycles were divided to 5 groups according to different induced ovulation protocols used：group A with clomiphene (n=152)；group B，letrozole (n=65)；group C，clomiphene+HMG (n=130)；group D，letrozole+HMG (n=38)；group E，HMG (n=52). The general condition，clinical characters and pregnant outcomes were compared among the five groups. The clinical outcomes were also compared between once and twice IUI treatment.

Results： There are no differences in patients’ age，infertility duration，basal FSH/LH and BMI among the five groups (P>0.05). The clinical pregnancy rates (13.82% vs. 18.46% vs. 23.85% vs. 18.42% vs. 19.23%) were not significant different among the five groups (P>0.05). There were four cases of multiple pregnancies in group A and two cases in group C. No ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) happened in all the groups. The clinical pregnancy rate in the patients with one dominant follicle (14.49%) was significantly lower than that in the patients with two (24.17%) or three (29.27%) dominant follicles (P<0.05). There was no significant difference in pregnancy rate between the patients with 2 and 3 dominant follicles (P>0.05). There were five cases of multiple pregnancies in the patients with two follicles，but no multiple pregnancies happened in other groups. As regarding to artificial insemination times，there was no difference in clinical pregnancy rate(18.84% vs. 17.59%)between once and twice times of IUI (P>0.05). There were also no differences in clinical pregnancy rate among the patients with different numbers of dominant follicles(P>0.05).

Conclusions： Clinical pregnancy rates are similar among the patients with different induced ovulation protocols. The patients with letrozole or letrozole+HMG protocol obtained better clinical pregnancy rate，and lower multiple pregnancies. Multiple follicles development can increase clinical pregnancy rate，but also increase risk of multiple pregnancies. In addition，twice IUI cannot increase clinical pregnancy rate.

Key words： Ovulation induction；Ovulation dysfunction；Intrauterine insemination；Clinical pregnancy rate

(J Reprod Med 2016，25(5)：417-423)

宫腔内人工授精(IUI)操作简便、治疗费用较低，容易被患者接受而在辅助生殖技术中广泛使用。诸多研究表明IUI的临床结局与女方年龄、不育年限、不育原因、人工授精次数、治疗周期数、促排卵治疗方案等有关[1-4]。IUI治疗时促排卵周期较自然周期能获得更满意的临床妊娠率，这种优势在排卵障碍患者中表现的尤为突出[5]，但与体外受精(IVF)相比，其临床妊娠仍然较低。因此，临床医生希望通过改变治疗策略来提高排卵障碍患者IUI临床妊娠率，如促排卵治疗方案、人工授精次数等。但上述治疗策略的改变是否能使得患者获益，尚无定论。本研究回顾性分析了本中心收治的排卵障碍患者行促排卵IUI治疗(共437个周期)时的临床特征及治疗方案对临床结局的影响，以期提出最佳临床治疗策略。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2010年1月至2015年9月因排卵障碍在本中心行促排卵IUI治疗病例，共437个周期。

病例纳入标准：(1)已婚夫妇正常性生活1年以上未避孕而未孕。女方宫腹腔镜或子宫输卵管碘油造影检查，至少一侧输卵管通畅。(2)WHO Ⅱ型排卵障碍[6]：月经周期不规则，自然周期超声监测无优势卵泡发育或者无排卵，基础卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)水平正常。以上患者在门诊促排卵或者监测排卵指导同房3～6个周期未孕。(3)患者除排卵障碍外可能合并其他不育因素，如轻度少弱精子症、精液液化异常、非严重畸形精子症、性交障碍、宫颈因素、免疫性不育、不明原因不育。

排除标准：子宫内膜异位症(B超提示单侧或者双侧卵巢巧克力囊肿或者腹腔镜诊断子宫内膜异位症)。

二、治疗方法

1.促排卵方案选择：(1)首选氯米芬(CC，高特制药，塞浦路斯)促排卵治疗。如使用CC促排卵1～2个周期，无优势卵泡发育或者未妊娠者使用来曲唑(LE，江苏恒瑞医药)促排卵，患者均需签署知情同意书，知情同意后选择LE促排卵。(2)使用CC或者LE停药后阴道B超监测无优势卵泡生长发育则使用尿促性素(HMG，珠海丽珠制药)继续促排卵治疗。(3)患者使用CC/LE+HMG促排卵治疗，当HMG加量至75 U连续7 d以上无优势卵泡，且患者要求取消周期者，下周期选择HMG直接行促排卵治疗；或患者月经周期第9～11天观察仍无优势卵泡生长则采用HMG直接促排卵治疗。

2.促排卵治疗：根据促排卵方案，分为5组。A组152个周期，采用CC 50～100 mg/d，从月经周期第5天开始口服，连续5 d后停药；B组65个周期，采用 LE 2.5～5.0 mg/d，从月经周期第5天开始口服，连续5 d后停药；C组130个周期，采用CC+HMG 促排卵，CC停药2 d后阴道B超观察未见优势卵泡生长，予HMG 37.5 U/d肌注，根据卵泡大小调整HMG剂量；D组38个周期，LE+HMG促排卵，LE停药2 d后阴道B超观察未见优势卵泡生长，予HMG 37.5 U/d肌注，根据卵泡大小调整HMG剂量；E组52个周期，仅使用HMG促排卵，HMG 37.5～75.0 U/d，根据卵泡大小调整HMG剂量。

3.卵泡监测及IUI时机：通过阴道超声监测卵泡大小及子宫内膜情况。患者内膜厚度≥16 mm、卵泡≤3个继续治疗，>3个则取消周期；优势卵泡≥18 mm，内膜厚度≥8 mm则使用HCG 8 000～10 000 U肌注，24～48 h后行IUI治疗。

4.精液收集和处理：男方禁欲3～7 d，手淫取精后，标本在室温下液化，采用非连续密度梯度离心法分离精子备用。如处理后精液未达原国家卫生部IUI治疗精液标准(前向运动精子数≥10×106)则不纳入本研究。

5.IUI方法及次数：患者排空膀胱后取截石位，用温的无菌生理盐水清洁外阴、阴道后，直视下将0.5 ml处理后精液用1 ml注射器连接的无损伤性人工授精管(Cook，美国)注入宫腔，术后患者平卧30 min离开医院。若第1次IUI当天已排卵，则只行1次IUI治疗；若第1次IUI当天未排卵，患者知情同意后第2天再次行IUI治疗。常规观察至第3天，如卵泡未排则不纳入本研究。

6.黄体支持：排卵后当日开始每天口服达芙通(苏威制药，荷兰)20 mg/d或者肌注黄体酮(广州白云山明兴制药)40 mg/d。

7.妊娠诊断：IUI后14 d抽血或者测尿HCG测定是否生化妊娠，IUI后35 d阴道B超检查见宫内孕囊和原始心管搏动，确诊为临床妊娠。

三、分析指标

患者年龄、不育年限、体重指数(BMI)、基础FSH、LH水平；优势卵泡数目(指阴道超声测量≥16 mm的卵泡数)、IUI手术日子宫内膜厚度；临床妊娠率(临床妊娠例数/IUI周期例数)、流产率(流产例数/临床妊娠例数)、异位妊娠率(异位妊娠例数/临床妊娠例数)、双胎妊娠率(双胎妊娠例数/临床妊娠例数)、OHSS发生率(OHSS发生例数/IUI周期例数)。

四、统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行统计分析，两样本均数采用t检验，率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、不同促排卵方案患者一般情况比较

5组患者间平均年龄、不育年限、体重指数(BMI)、基础FSH、LH值均无显著性差异(P>0.05)(表1)。

表1　排卵障碍患者不同促排卵方案IUI一般情况比较 (x-±s)

二、不同促排卵方案临床结局比较

5组患者中，优势卵泡数目最多的为E组(1.63±0.77)，最少为B组(1.17±0.38)。B、D组优势卵泡数目显著少于C、E组(P<0.05)，且B组优势卵泡显著少于A组(P<0.05)(表2)。

IUI日子宫内膜厚度以A组最薄为(8.73±1.68)mm，D组最厚为(10.12±1.52)mm；A、C组子宫内膜显著薄于D、E组(P<0.05)，且A组子宫内膜显著薄于B组(P<0.05)(表2)。

临床妊娠率C组患者最高(23.85%)，A组患者最低(13.82%)，但各组间均无统计学差异(P>0.05)；流产率A组(23.81%)、E组(30.00%)数值上高于B组(8.33%)、C组(9.68%)，但无统计学差异(P>0.05)，D组流产率为0故未纳入统计分析；A组和C组发生了异位妊娠，发生率分别为9.52%和9.68%，无统计学差异(P>0.05)，其余各组无异位妊娠病例而未纳入统计分析；仅A组和C组发生了多胎妊娠，其中A组多胎妊娠率为19.05%(4/21)，均为双胎妊娠，而C组多胎妊娠率为6.45%(2/21)，其中1例3胎，减胎后为双胎妊娠。两组比较无统计学差异(P>0.05)(表2)。

各组均无OHSS病例发生。

三、不同优势卵泡数目的排卵障碍患者IUI临床结局比较

优势卵泡为1个的患者临床妊娠率(14.49%)显著低于优势卵泡2个者(24.17%)、3个者(29.27%)组(P<0.05)。3组患者流产率(15.00% vs. 13.79% vs. 25.00%)比较无统计学差异(P>0.05)(表3)。

四、排卵障碍患者同一周期不同IUI次数临床结局比较

1.同一周期行1次和2次IUI治疗临床结局比较：同一周期中行1次和2次IUI临床妊娠率分别为18.84%和17.59%，无统计学差异(P>0.05)；同一周期中行1次和2次IUI流产率分别为17.74%和5.26%，无统计学差异(P>0.05)；1次IUI 组发生5例异位妊娠(8.06%)，2次IUI组无异位妊娠病例，未纳入统计分析；2次IUI 组多胎妊娠率为15.78%，高于1次IUI组(4.84%)，但无统计学差异(P>0.05)(表4)。

表2　排卵障碍患者不同促排卵方案临床特征及临床结局比较[(x-±s)，%]

注：与A、C、E组比较，*P<0.05；与C、E组比较，#P<0.05；与其他各组比较，★P<0.05；与D、E组比较，ΔP<0.05

表3　不同优势卵泡数目患者IUI临床结局的比较(%)

注：与2个、3个者组比较，*P<0.05

表4　同一周期行1次和2次IUI治疗临床结局比较(%)

2.单个和多个优势卵泡患者不同IUI次数临床结局比较：(1)1个优势卵泡患者：行1次或者2次IUI治疗，临床妊娠率分别为14.63%和14.08%，无统计学差异(P>0.05)；1次IUI组流产率为20.00%，发生了1例异位妊娠(3.33%)，而2次IUI组无流产及异位妊娠病例，故未纳入统计学分析；均无多胎妊娠病例。(2)2个以上优势卵泡患者：1次与2次IUI治疗临床妊娠率分别为25.81%和24.32%，无统计学差异(P>0.05)；流产率分别为15.63%、11.11%，无统计学差异(P>0.05)；1次IUI组发生4例异位妊娠(12.50%)，2次IUI组无异位妊娠病例，故未纳入统计分析；1次IUI组多胎妊娠率为9.38%，其中1例3胎减胎后双胎妊娠，2次IUI组多胎妊娠率为33.33%(均为双胎)，高于1次IUI组，但无统计学差异(P>0.05)(表5)。

表5　单个和多个优势卵泡患者不同IUI次数临床结局比较(%)

讨论

一、不同促排卵方案对排卵障碍患者IUI临床结局的影响

促排卵联合IUI治疗已经成为排卵障碍患者首选治疗方案。安全、有效、经济、达到正常的卵巢反应和理想的治疗结局，减少OHSS、多胎妊娠等并发症被认为是最佳的促排卵方案。目前临床促排卵方案较多，各种方案均有利弊，究竟哪种促排卵方案能获得最佳临床结局仍存在争议。本研究比较了5种促排卵方案，尽管各组之间临床妊娠率无统计学差异，但CC组临床妊娠率仍低于其他各组，与Gomez等[7]结论一致。分析其原因可能是CC抗雌激素作用导致子宫内膜较薄，从而影响胚胎着床[8]。LE作为新一代的促排卵药物，具有半衰期短、体内代谢快，无抗雌激素作用等优点[6]，与CC比较多卵泡发育发生率低，能获得与CC相似的临床妊娠率，减少多胎妊娠率[9-11]。本研究发现CC组优势卵泡数目较多，临床妊娠率并未增加，发生了4例多胎妊娠。LE组平均优势卵泡数目少于其他各组，临床妊娠率高于CC组，与其他各组接近，且无多胎妊娠发生。一项针对不同种族的PCOS人群的RCT研究发现，LE较CC能获得更高临床妊娠率、持续妊娠率、活产率，但两组患者的流产率、平均孕周、出生缺陷、新生儿的并发症并无显著性差异[12]。目前多数的研究认为CC或者LE联合HMG是促排卵治疗中的最佳方案[10-11，13]。持这一观点的作者认为CC或LE在早卵泡期应用，起到募集卵泡作用，与HMG联合应用可减少单用HMG造成大量卵泡的启动，减少优势卵泡数量，既达到了促排卵的目的又减少多胎妊娠的发生[13]，且采用CC促排卵时联合使用HMG能够改善CC抗雌激作用导致的子宫内膜薄的问题，从而改善临床妊娠率[9]。本研究发现CC/LE+HMG两组的临床妊娠率高于单纯使用CC组，但与LE组、HMG组接近。CC+HMG组平均优势卵泡的数目多于LE+HMG组，两组的临床妊娠率接近，CC+HMG组发生了2例多胎妊娠，LE+HMG无多胎妊娠发生，因此认为LE+HMG方案更优。罗小欢等[10]通过比较PCOS患者采用8种促排卵方案，发现LE+HMG较Gn及CC+HMG方案单卵泡发育率更高，且临床妊娠率与各组无显著性差异。因此，从避免多胎妊娠角度来看，LE+HMG方案更能使患者获益。HMG目前并不是排卵障碍患者首选的促排卵治疗药物，由于排卵障碍患者中大部分为PCOS患者，FSH阈值难以界定，使用HMG时难以掌控其最低有效剂量，易导致多卵泡发育及OHSS的发生，且HMG需要肌肉注射，给患者带来了诸多不便。本研究中HMG组患者的临床妊娠率并未显著高于其他各组，与刘馨等[14]研究一致，且无多胎妊娠及OHSS病例发生，可能与本研究采用小剂量(37.5 U)开始促排卵治疗有关。综上所述，LE、LE+HMG方案能够获得较好的临床妊娠率，减少多胎妊娠的发生，且无OHSS并发症风险，用于排卵障碍患者促排卵IUI安全、有效。

目前的研究认为，促排卵治疗导致多卵泡发育是IUI临床妊娠率增高的原因之一[15]。van Rumste等[15]Meta分析认为，多卵泡发育能显著提高IUI的临床妊娠率，同时多胎妊娠率也进一步增加，当出现3个或者以上的优势卵泡时，临床妊娠率并未显著提高，但多胎妊娠增加2.8倍，因此，其认为IUI周期中优势卵泡为1～2之间更能使患者获益。本研究同样发现，优势卵泡数目增加临床妊娠率相应增加，但2个优势卵泡和3个优势卵泡的临床妊娠率并无显著性差异，2个优势卵泡组患者出现了多胎妊娠，3个优势卵泡组无多胎妊娠发生可能与样本量较小有关。因此，临床医生在追求高临床妊娠率的同时应考虑患者安全，出现>3个以上优势卵泡时应及时取消IUI周期，减少多胎妊娠发生。

二、IUI次数对排卵障碍患者促排卵IUI临床结局的影响

同一周期中增加IUI次数是否能提高临床妊娠率目前仍存在争议[16-18]。卢少明等[16]的研究认为，2次IUI的临床妊娠显著高于1次IUI患者，其机制可能是在排卵期宫腔内持续保持一定数量的活动精子，较大程度提高了精卵结合机会，从而使得妊娠率提高。李婧等[17]研究不同人群1、2次IUI临床妊娠率，在一般情况(年龄、不孕年限等)无显著差异的情况下，排卵前、后分别行1、2次IUI，临床妊娠率无显著性差异，进一步对注入前向运动精子数<500万条和≥500万条的两组人群，分别比较1次、2次IUI的临床妊娠率，均未见显著性差异。其观点认为IUI的临床妊娠率与注入的精子数量和授精的时机有关，而与IUI次数无关。本研究中所有的患者注入的精子数量均达到原国家卫生部的IUI标准(前向运动精子数≥10×106)，1次和2次IUI的时机也与上述研究相似，因此，认为2次IUI并不能提高临床妊娠率。

Ransom等[19]研究发现促排卵IUI中，2次IUI临床妊娠率高于1次IUI，分析其原因可能是促排卵往往伴随多卵泡发育，排卵时间先后不一，2次IUI能连续提供高浓度的前向运动精子，为不同时间排出的卵母细胞增加了授精机会，从而提高了妊娠率。Saeed等[20]对486例促排卵IUI患者进行前瞻性随机研究，采用自身对照，同一患者第1周期采用1次IUI，如未妊娠，第2周期采用2次IUI。至少2个卵泡≥18 mm时予HCG 5 000～10 000 U诱导排卵，1次IUI时机是HCG注射后34 h，2次IUI时机分别为HCG注射后的12 h和34 h，结论为1次和2次IUI临床妊娠率无显著性差异，按照不孕原因进行分类后同样发现2次IUI临床妊娠率并未增加。Tayfun等[21]对228例促排卵IUI进行随机研究，仅将多个卵泡发育(≥15 mm卵泡2个以上)纳入研究，所有患者均采用HCG诱导排卵，1次IUI时机是HCG注射后36 h，2次IUI分别是HCG注射后的18 h和40 h，发现1次和2次IUI患者临床妊娠率及活产率无显著性差异。国内有研究分析促排卵IUI，1次IUI是在注射HCG后24 h，分为排卵前、后IUI 2组，2次IUI是在HCG注射后24 h(排卵前)和48 h(排卵前或者排卵后)，比较各组临床妊娠率，结论认为2次IUI并不能提高临床妊娠率，分析其原因为临床妊娠率与IUI时机有关[22]。就授精时机而言，HCG 注射后24～36 h行IUI获得的妊娠结局较好[23]。

本研究按优势卵泡数目进行分组分析，单个优势卵泡组和多个优势卵泡组患者1次IUI时机均是注射HCG后24～36 h，2次IUI时机分别是注射HCG后24 h和48 h，其目的是使得IUI的时机更接近排卵。分析发现，无论是单个优势卵泡组还是多个优势卵泡组，1次与2次IUI的临床妊娠率均无显著差异。究其原因可能是精子在阴道内的自然授精能力可以维持48～72 h，而卵母细胞的体内“授精窗”为12～24 h，因此只要在卵母细胞的“授精窗”内存在有活力的精子就能获得妊娠机会[24]。Carmen等[24]Meta分析同样认为2次IUI是不必要的。

有研究者认为多个优势卵泡发育时，1次和2次IUI双胎妊娠率并无显著性差异[20-21]。本研究中2个以上优势卵泡组1次和2次IUI双胎妊娠率无统计学差异，但2次IUI组仍高于1次IUI组，分析其原因可能是由于2次IUI样本量较小原因。然而，多个优势卵泡发育时2次IUI是否增加双胎妊娠率仍需大样本随机研究证实。

综上所述，临床医生在制定IUI治疗策略时应综合考虑促排卵治疗安全、有效性，LE及LE联合HMG方案能获得较好的临床妊娠率，且不增加多胎妊娠及OHSS风险，值得推广，但由于其药物说明书并未明确可用于促排卵治疗，因此临床医生在使用时应充分知情告知，谨慎使用。2次IUI增加了患者经济负担，并不能获得更高的临床妊娠率，不应盲目采用这一策略。

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[编辑：罗宏志]

Influence of induced ovulation protocol and insemination times on pregnancy outcome in intrauterine insemination

YIN Min-na，LIU Chun-lin，LIU Jun，LIANG Pei-ling，ZHOU Heng-xi，SUN Ling*

Center of Reproductive Medicine，Guangzhou Women & Children’s Medical Center，Guangzhou510623

【Abstract】

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.05.006

【收稿日期】2015-12-15；【修回日期】2016-01-19

【基金项目】广东省计划生育委员会科研基金(2008058,2012319)

【作者简介】尹敏娜，女，湖南邵阳人，硕士研究生，主治医师，生殖内分泌专业.(*通讯作者)