固精麦斯哈片对正常雄性大鼠性行为的影响及其内分泌机制研究*

蒋 萍段丽妍李 静李奇文

白 洁2艾力亚尔•阿尤普2阿地力江·伊明3**

1. 新疆医科大学基础医学院生理学教研室（乌鲁木齐 830011）；

2. 新疆医科大学基础医学院影像医学2013-2班；3. 新疆医科大学基础医学院解剖学教研室

固精麦斯哈片对正常雄性大鼠性行为的影响及其内分泌机制研究*

蒋 萍1△段丽妍2△李 静1李奇文2

白 洁2艾力亚尔•阿尤普2阿地力江·伊明3**

1. 新疆医科大学基础医学院生理学教研室（乌鲁木齐 830011）；

2. 新疆医科大学基础医学院影像医学2013-2班；3. 新疆医科大学基础医学院解剖学教研室

目的探讨维药固精麦斯哈片对正常雄性大鼠性行为学及性腺轴激素的影响。方法正常性成熟雄性SD大鼠20只，随机分为正常对照组和固精麦斯哈片组，每组10只。固精麦斯哈片组给予固精麦斯哈片360mg/kg，每日2次灌胃，正常对照组给予10mL/kg生理盐水，每日2次灌胃，连续6周。固精麦斯哈片干预第2周、第4周、第6周末进行大鼠性行为学及APO试验检测，第6周末放射免疫法检测血清催乳素（prolactin，PRL）、黄体生成素（luteiniziing hormone，LH）、促卵泡生成激素（follicle stimulating hormone，FSH）、雌二醇（estradiol，E2）、总睾酮（total testoterone，tT）浓度。结果固精麦斯哈片干预4周到6周，与正常对照组相比，固精麦斯哈片组骑跨潜伏期、插入潜伏期、射精潜伏期明显延长（P＜0.01）；骑跨次数、插入次数、射精次数差异无统计学意义（P＞0.05）。与正常对照组相比，固精麦斯哈片组PRL，FSH，LH水平升高，差异无统计学意义（P＞0.05），E2和tT水平降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论维药固精麦斯哈片对正常雄性大鼠性行为和射精功能具有调节作用，这一调节作用与E2和tT的浓度降低有关。

固精麦斯哈片; 维吾尔医学; 性行为; 性腺甾类激素

早泄（premature ejaculation，PE）是最常见的男性性功能障碍，发病率可达35%以上[1]，但是由于早泄的发病机制尚未完全阐明，虽然治疗药物种类繁多，临床治疗效果却有限。固精麦斯哈片是维吾尔医学治疗早泄、体弱、遗精等病证的经典验方，在早泄治疗中显示了较好的效果，但是对其治疗机制仍然知之甚少[2]。我团队前期动物研究显示固精麦斯哈片对单侧去势和正常雄性大鼠的性行为以及射精功能均具有调节作用[3]。故本研究拟在这一前期探索的基础上，观察固精麦斯哈片在不同给药阶段对正常雄性SD大鼠性行为学和射精功能的影响以及性腺轴激素分泌的调节。

材料与方法

一、动物与药品

（一）实验动物

选取性功能正常的清洁级性成熟（交配实验验证）雄性SD大鼠20只，体质量254~280g；性成熟期雌性SD大鼠8只，体质量166~196g，购于新疆医科大学实验动物中心。大鼠自由饮食水，12h光照12h黑暗交替，动物饲养环境温度（18~22）℃，相对湿度50%~60%。

（二）药品

盐酸阿扑吗啡（apomorphine，APO）购自美国sigma公司。固精麦斯哈片（批号150137）购自新疆齐康哈博维药有限公司。放射免疫分析测试试剂盒购自北京北方生物技术研究所。

二、实验方法

（一）分组

20只雄性SD大鼠以随机数字表法分为正常对照组和固精麦斯哈片组，每组10只。

（二）给药方法

固精麦斯哈片组360mg/kg（以人给药剂量为标准，等效剂量换算为大鼠的给药剂量）灌胃，每日2次；正常对照组按10mL/kg剂量给予生理盐水灌胃，每日2次，连续6周。

（三）APO勃起实验与性行为学实验检测

按文献所述[4]，先将雄性SD大鼠放在观察箱中适应环境10min（灯光调暗，仅够观察即可，室内保持安静），按雌雄比例2:1投入雌鼠，然后每只大鼠在颈项皮肤松弛处注射APO（85μg/kg，APO溶解于0.5mg/kg的维生素C与生理盐水中，调整体积为5mL/ kg），每只大鼠于注射后立刻观察30min，记录勃起潜伏期及勃起次数。

性行为学检测时，与APO试验同样条件下投入雌鼠，观测30min内雄性大鼠的骑跨潜伏期、骑跨次数，插入潜伏期、插入次数，射精潜伏期、射精次数。

（四）激素测定

所有大鼠禁食12h以后，用1%戊巴比妥钠腹腔注射（40mg/kg）麻醉，下腹部中线剪开皮肤，暴露腹腔，腹主动脉取血，静置30 min，1500×g，离心20 min，取上层血清，-80℃冻存备用。采用放射免疫法测定PRL、LH、FSH、E2、tT，操作按试剂盒说明书进行。

三、统计学处理

采用SPSS17.0软件包的独立样本t检验进行统计学分析，所得数据均用（x±s）进行统计描述，检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异有显著性。

结 果

一、性行为学实验

固精麦斯哈片干预2周，固精麦斯哈片组较正常对照组骑跨潜伏期、插入潜伏期、射精潜伏期有所延长，差异无统计学意义（P＞0.05）；固精麦斯哈片干预4周及6周，固精麦斯哈片组较正常对照组骑跨潜伏期、插入潜伏期、射精潜伏期显著延长，差异有统计学意义（P＜0.01）。整个给药干预期间骑跨次数、插入次数、射精次数间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

二、APO实验

固精麦斯哈片干预2周，固精麦斯哈片组较正常对照组APO勃起潜伏期有所延长，但是差异无统计学意义（P＞0.05）；固精麦斯哈片干预4周以后，直到6周，固精麦斯哈片组较正常对照组APO勃起潜伏期显著延长，差异有统计学意义（P＜0.01）。固精麦斯哈片干预对勃起次数影响较小，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

三、血清激素水平

与正常对照组相比，固精麦斯哈片组PRL，FSH，LH水平升高，差异无统计学意义（P＞0.05），E2和tT水平降低，差异有统计学意义（P＜0.01），E2/tT的差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 性行为实验结果n=10）

表1 性行为实验结果n=10）

与正常对照组比较：*P＜0.01

正常对照组固精麦斯哈片组2周 4周 6周 2周 4周 6周骑跨潜伏期(s) 78.1±22.3 76.2±15.2 78.4±16.6 94.1±31.4 138.5±35.2*131.4±23.8*骑跨次数(次) 36.3±6.3 34.5±2.4 35.8±5.5 37.0±3.9 36.6±3.8 38.0±8.4插入潜伏期(s) 87.5±24.6 101.2±16.3 102.5±12.8 117.7±33.4 328.8±66.7*552.8±135.8*插入次数(次) 27.5±4.9 24.7±3.5 23.5±3.8 31.5±4.8 26.0±1.7 26.8±3.9射精潜伏期(s) 120.3±31.6 128.0±20.5 126.0±24.8 145.1±41.9 456.9±67.2*756.8±138.4*射精次数(次) 21.1±4.2 20.3±4.2 19.8±2.1 23.5±1.4 20.1±2.7 21.4±2.6

表2 APO试验结果n=10）

表2 APO试验结果n=10）

与正常对照组比较：*P＜0.01

正常对照组固精麦斯哈片组2周 4周 6周 2周 4周 6周APO勃起潜伏期(s) 341.0±84.6 348.5±43.0 375.5±79.2 385.7±38.4 627.1±93.7*664.1±123.9*APO勃起次数(次) 2.9±0.6 2.5±0.8 2.5±0.5 3.1±1.1 2.4±0.7 2.5±0.5

表3 血清激素水平n=10）

表3 血清激素水平n=10）

与正常对照组比较：*P＜0.01

组别 PRL(μIU/mL) FSH(mIU/mL) LH(mIU/mL) tT(nmol/L) E2(pmol/L) E2/tT(×10-3)正常对照组 65.7±8.0 1.76±0.25 1.7±0.3 9.9±3.4 23.8±6.0 2.4±0.7固精麦斯哈片组 68.5±5.9 2.25±0.27 2.3±0.3 5.0±1.9*12.9±2.9*3.2±1.5

讨 论

早泄是常见的男性性功能障碍，发病率可达14%~41%[5]，严重影响患者的性生活质量。目前对于早泄仍无确切的定义，对其诊断也无统一的标准，大多数学者比较认可的是指男性性交时失去控制射精能力，在阴茎插入阴道前或插入后不久就发生射精。早泄发病机制复杂，属难治性的男性性功能障碍，缺乏高效和低不良反应的治疗药物[6]。固精麦斯哈片是维吾尔医学治疗早泄的经典方药，对其治疗效果和治疗机制进行深入研究，将有助于诠释维吾尔医学的科学内涵，也能为更多早泄患者带来福音。

维吾尔医学对早泄的诊断和治疗有其独特之处[7]，其体液论对于早泄的发病机制有专门的阐述。其体液论中对于阳痿和早泄病因的描述指出，黏液质数量过多和（或）质量异常而导致的异常黏液质，在降低黏液质的营养成分的同时，还引起脑的精神力减退，神经反射与传导功能的敏感性降低，神经调节功能紊乱、性欲降低；心的生命力与肾的生殖力减弱，最终导致机体自然力减退，产生相关病理性变化，并引发阳痿、早泄等男性性功能障碍[8]。由此可见，阳痿、早泄等疾病不是一个器官系统单独的病变，而是全身性功能紊乱在生殖系统的集中体现。固精麦斯哈片[9]由阿纳其根、肉豆蔻、薰鲁香、玫瑰花、西红花、甘松、小豆蔻、丁香、草果、香附、郁金等组方而成，干预发病的各个环节，达到标本兼治的目的。其中[3]阿纳其根可清除异常黏液质，开滞止痛；丁香补诸脏，养神经，化顽痰；小豆蔻健胃助食，爽口悦志；肉豆蔻补脑养肝，燥湿健胃，消散寒气，益精壮阳；藏红花轻泻异常黏稠体液，祛痰通便，调经助阳；熏鲁香消散肌体污物，补脑养心，利肝益肾。这一组方通过祛湿、营养人体性腺和排泄系统，提高性器官捏住力等多方面效应，治疗阳痿、早泄等病证。

本研究结果显示固精麦斯哈片干预4周及6周，大鼠射精潜伏期较正常组显著延长，差异有统计学意义（P＜0.01），提示该药具有延迟射精的作用。阴茎插入的感觉刺激达到一定阈值可唤起生殖反射活动的极点引发射精，射精潜伏期越短，表明激发射精的敏感性越大。因此，射精潜伏期可间接衡量生殖反射阈值及兴奋水平[10]。结合本研究中关于APO勃起潜伏期和性行为学试验的骑跨潜伏期、插入潜伏期等结果，我们认为，该药可能通过升高射精反射的阈值，降低射精的敏感性而实现治疗早泄的功效，这与固精麦斯哈片提高性器官捏住力的效应相一致。两组间性行为学试验的骑跨次数、插入次数、射精次数、APO勃起次数均与正常组之间无显著性差异（P＞0.05）的结果则提示，该药在治疗早泄的同时，对阴茎勃起功能无显著的影响。

男性正常的射精活动有赖于精神、神经、内分泌和生殖器官解剖生理的完整性和协调性，过往认为早泄与心理因素有关，近来认为去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）、睾酮、雌激素等性激素对早泄亦产生不同的影响[11]。雄激素在中枢和外周两个层面调控阴茎勃起，以往的研究认为雄激素通过影响性欲调节阴茎勃起，也能影响性刺激所诱导勃起的持续时间、最大硬度和疲软速度等重要指标。有研究表明性腺功能低下可能是延迟射精（delayed ejaculation, DE）产生的原因[12]，但与PE之间的关联不确定[13]。Corona 等[14]对2437名性功能障碍的男性患者进行了年龄段的细化，发现在25~39岁分组中，PE患者与非PE患者相比，有较高的总睾酮水平，在这一分组中原发性PE患者的血清总睾酮显著高于继发性PE患者；在55~70岁分组中，DE患者则具有较低的血清总睾酮及游离睾酮。另一项研究[15]将早泄及射精延迟的患者从严重早泄到不射精划分为8个等级，发现从严重早泄到不射精，患者血清PRL水平是逐渐增加的，而血清睾酮水平则是逐渐降低，说明随着早泄的严重程度的增加，患者的血清睾酮水平显著增加。由此推测，睾酮水平过高与PE有关。本研究结果则表明，经固精麦斯哈片干预6周后血清总睾酮水平由9.9nmol/L降低至5.0nmol/L，E2水平则由23.8pmol/L降低到12.9pmol/L，经统计学处理，用药前后具有显著性差异（P＜0.01），结果提示，该药治疗早泄可能和调节性腺轴神经内分泌水平，同时显著下调雄激素与雌激素水平，降底兴奋度，提高阈值，或提高对性刺激的耐受性有关。而FSH与LH的浓度较正常对照组虽有所升高，但是无统计学差异（P＞0.05），可能与睾酮和E2浓度降低所引起的负反馈抑制有所降低有关，但亦可能和样本含量有关。

NO-cGMP通路对勃起功能起关键作用，NO介导阴茎阻力动脉和海绵体血管平滑肌舒张，睾酮不仅对一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）活性起重要作用，而且还调节PDE5活性[16]。阴茎勃起的质量（硬度和维持时间）取决于NO、cGMP等舒张因素与NE、PDE5等收缩因素的平衡关系，同时雄激素调节NO合成及PDE5、RhoA/Rho激酶的表达以维持海绵体内的生理稳态[17,18]。本研究结果中睾酮浓度显著降低，同时提示，其亦可能通过减少PDE5 mRNA和蛋白的表达，降低RhoA/Rho激酶的活性，而发挥延缓射精、治疗早泄的功效，但需进一步研究方可证实。E2/tT在两组之间无显著性差异（P＞0.05），这一点则保障了，在通过内分泌调节治疗早泄的同时，并未对阴茎勃起功能产生影响。

综上所述，维药固精麦斯哈片可通过显著延长大鼠射精潜伏期，影响其性行为能力，并实现治疗早泄之功效，其机制可能与该药可有效调节雄性大鼠性腺轴的神经内分泌水平相关，但其具体作用机制尚需进一步开展深入的研究，尤其是，作为复方药物固精麦斯哈片的多器官、多靶点调控机制，更有待在今后的工作中进一步揭示。

1 McMahon CG, Lee G, Park JK, et al. Premature ejaculation and erectile dysfunction prevalence and attitudes in the Asia-Pacifc region. J Sex Med 2012; 9(2): 454-65

2 宋国宏, 李华贵, 冯连成, 等. 固精麦斯哈片治疗早泄的临床观察. 现代中西医结合杂志 2009; 18(21): 2555-2556

3 阿地力江·伊明, 张盼盼, 哈木拉提·吾甫尔, 等. 维药固精麦斯哈片对正常大鼠及半去势大鼠性行为学的影响. 新疆医科大学学报 2012; 35(11): 1458-1461

4 Heaton JP, Varrin SJ, Morale A. The characterization of a bio-assay of erectile function in a rat model. J Urol 1991; 145(5): 1099-1102

5 McMahon CG, Lee G, Park JK, et al. Premature ejaculation and erectile dysfunction prevalence and attitudes in the Asia-Pacifc region. J Sex Med 2012; 9(2): 454-465

6 孟祥虎, 刘继红. 早泄治疗的研究现状. 中国男科学杂志 2012; 26(3): 61-63

7 阿地力江•伊明, 潘建春, 哈木拉提•吾甫尔, 等. 几种不同方法建立维医异常黏液质阳痿病证模型的研究. 新疆医科大学学报 2010; 33(11): 1275-1280

8 哈木拉提•吾甫尔, 阿不都热依木•玉苏甫. 维吾尔医气质体液论及其现代研究. 乌鲁木齐: 新疆科学出版社, 2003: 40-50

9 彭桂, 刘宣麟. 固精买斯哈片质量标准的研究. 新疆医学 2006; 36(3): 178-181

10 潘建春, 阿地力江•伊明, 沙地克•沙吾提, 等. 去势对大鼠性功能影响的实验研究. 新疆医科大学学报 2010, 33(11): 1283-1285

11 Carani C, Granata AR, Bancroft J, et a1. The effects of testosterone replacement on nocturnal penile tumescence and rigidity and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal men. Psychoneuro Endocrinology 1995; 20(7): 743-753

12 Waldinger MD, Schweitzer DH. Retarded ejaculation in men: An overview of psychological and neurobiological insights. World J Urol 2005; 23(2): 76-81

13 Cohen PG. The association of premature ejaculation and hypogonadotropic hypogonadism. J Sex Marital Ther 1997; 23(3): 208-211

14 Corona G, Jannini EA, Mannucci E, et al. Different testosterone levels are associated with ejaculatory dysfunction. J Sex Med 2008; 5(8): 1991-1998

15 Corona G, Jannini EA, Lotti F, et al. Premature and delayed ejaculation: two ends of a single continuum infuenced by hormonal milieu. Int J Androl 2011; 34(1): 41-48

16 Morelli A, Filippi S, Mancina R, et a1. Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa. Endocrinology 2004; 145(5): 2253-2263

17 白文俊, 邓世洲. 雄激素对阴茎勃起功能的外周调控作用. 中华男科学杂志 2006; 12(12): 1059-1062

18 Wingard CJ, Johnson JA, Homles A, et al. Improved erectile function after Rho-kinase inhibition in a rat castrate model of erectile dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284(6): R1572-R1579

（2016-09-10收稿）

The effect of Gujingmaisiha tablet on the sexual behavior and sex hormone of normal male rats*

Jiang Ping1△, Duan Liyan2△, Li Jing1, Li Qiwen2, Bai Jie2, Aliyaer Ayoufu2, Adilijiang Yiming3**
1. Department of Physiology, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011 , China;
2. Iconography Class 2013-2, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University; 3. Department of Human Anatomy, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University

Adilijiang Yiming, E-mail: adljym@126.com

ObjectiveTo study the effect of Gujingmaisiha tablet(Uygur medicine) on the sexual behaviors and sex hormone of normal male rats.Methodstwenty SD rats of normal sexual function were selected, then they are divided into normal control group and Gujingmaiha tablet group. Every group have ten rats. Gujingmaisiha tablet group were interfered for 6 weeks with Gujingmaisiha tablet(360mg/kg) by gavage twice a day. Meanwhile, the normal control group were treated with normal saline in(10ml/kg). The levels of hormone (prolactin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, estradiol, total testosterone) in serum was measured by using radioimmunoassay after interfered with Gujingmaisiha tablet for 6weeks.ResultsAfter interfere with Gujingmaisiha tablet for 4 weeks or 6 weeks, the incubation periods of straddle,

Gujingmaisiha tablet; Uygur medicine; sexual behavior; gonadal steroid hormones

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.005

R 698

资助：新疆医科大学大学生创新实验计划（NO: CX 2015037）**

，E-mail: adljym@126.com

△共同第一作者insertion and ejaculation of Gujingmasiha tablet group is longer than normal control group(P<0.01), but frequency of straddle, insertion and ejaculation have no difference(P>0.05). The level of PRL, FSH and LH is increased(P<0.05), E2and tT level is reduced (P<0.01).ConclusionGujingmaisiha tablet can elevate the sex function and ejaculation of normal male rats signifcantly, this effect is related to the decreased level of E2and tT.