中药干预脑血管支架术后再狭窄的系统评价

童晨光，祁江峡，白瑞娜，王培利

中国中医科学院西苑医院(北京 100091)，E-mail：xytcg@sina.com



中药干预脑血管支架术后再狭窄的系统评价

童晨光，祁江峡，白瑞娜，王培利

中国中医科学院西苑医院(北京 100091)，E-mail：xytcg@sina.com

摘要：目的评价中药干预脑血管支架术后再狭窄的有效性及安全性。方法检索PubMed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBMDisk)、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普资讯网、中国临床试验注册中心以及其他相关文献，检索时间从建库至2015年6月，共收集到中药干预脑血管支架术后再狭窄符合纳入标准的文献4篇，纳入病人304例。结果Meta分析结果显示在常规西药治疗基础上加用中药治疗，可以有效降低再狭窄的发生率；中药还可以提高血浆组织型纤溶酶原激活剂(tPA)的活性，且无不良反应；在预防脑缺血事件复发方面，治疗组和对照组比较差异无统计学意义。结论中药联合西医常规治疗是防治脑血管支架术后再狭窄的有效治疗方案，优于西医常规药物治疗。但也要注意纳入分析的研究质量普遍偏低，存在较多高风险偏倚因素，期待有高质量的临床试验纳入Meta分析，以提高研究结论的可靠性。

关键词：脑血管疾病；支架植入术；再狭窄；中药；Meta分析；系统评价

动脉粥样硬化斑块造成脑供血动脉狭窄是缺血性脑血管病的重要病因[1]。随着神经介入技术及材料的进步，对于脑血管狭窄的介入治疗已成为预防和治疗缺血性脑血管病的重要措施。但脑血管支架术后再狭窄的问题却不容忽视，再狭窄不但会导致卒中复发，还需要再次手术，增加了病人的疾病负担和经济压力。中药干预脑动脉支架术后再狭窄，可以发挥中医药全面调节机体机能和多途径、多环节、多靶点干预的优势[2]，有望开辟一条新的治疗途径。以往研究表明，中药能够通过促进内皮细胞一氧化氮(NO)的合成与释放，抑制内皮素-1的表达，从而发挥对血管内皮细胞的保护作用[3]；中药具有降脂、降低C反应蛋白水平、抑制炎性反应等作用，可以降低支架内再狭窄[4]。临床及基础研究显示中药干预支架术后再狭窄具有一定的疗效，但在脑血管病领域，还研究较少，更缺乏大样本临床试验，不能形成高质量的循证医学证据。本研究通过查阅所有已发表的中药干预脑血管支架术后再狭窄的文献，客观严谨地评估中药干预脑血管支架术后再狭窄的疗效，以期为临床应用提供高质量的客观证据。

1资料与方法

1.1检索策略由2名研究者分别进行文献检索、文献筛选、资料提取和质量评价，如遇到争议问题，与第三方讨论解决。

1.1.1检索词及检索策略以再狭窄(restenosis)、颈动脉(carotid artery)、椎动脉(vertebral artery)、锁骨下动脉(subclavian artery)、大脑中动脉(middle cerebral artery)、基底动脉(basilar artery)、颅内动脉(intracranial artery)、颅外动脉(extracranial artery)、支架(stent)、随机对照试验(randomized controlled trial)、随机(randomized)、对照(control)等分别作为中英文主题词、自由词和关键词进行全面检索。

1.1.2电子检索计算机检索数据库：PubMed医学文献检索服务系统(1950年1月—2015年6月)，The Cochrane Liberary 数据库，中国生物医学文献数据库(CBMdisc，1978年1月—2015年6月)，中国期刊全文数据库(CNKI，1979年1月—2015年6月)，万方数据库(1982年1月—2015年6月)，中文科技期刊数据库维普资讯网(1989年1月—2015年6月)。

1.1.3其他检索从中国临床试验注册中心(http：//www.chictr.org/cn/)检索现在正在进行的相关研究；使用Google学术等搜索引擎在互联网上查找相关文献；追查已纳入文献的参考文献。

1.2文献纳入标准①中药干预脑血管支架术后再狭窄的随机对照试验(RCTs)，无语言、盲法限制。②治疗组研究对象纳入标准：行脑血管支架术的病人，在常规西药基础上使用中药干预，无年龄、性别、种族限制。③干预措施：所有研究对象均给予常规西药治疗(主要包括抗血小板聚集药、他汀类降脂药等)。治疗组在西医治疗基础上加用中药。对照组以安慰剂或空白对照。

1.3文献排除标准非随机对照研究；治疗组和对照组基础用药不一致；回顾性分析；临床观察性研究；重复发表；综述、理论探讨、个案总结、实验研究等类型的文献以及增刊、资料汇编。

1.4纳入文献的方法学质量评价

1.4.1资料提取由2名研究者独立进行数据提取，之后对筛选结果进行核对，将检索到的文献全部录入EndnoteX7软件，进行电子查重，查重后选出有中药干预的文献，最终将符合纳入标准的文献进行全文阅读，明确其研究类型、干预措施等，排除不符合纳入标准的文献，最终确定进入系统评价的研究。

1.4.2研究方法的质量评价文献质量的评价由2名研究者独立进行，如有分歧，通过讨论解决。按照Cochrane Handbook5.1.0提供的风险评估工具评价纳入文献的偏倚风险，包括：①是否使用正确的随机分配方法；②分配方案是否有隐藏；③是否使用盲法；④是否存在不完整数据偏倚；⑤是否存在选择性偏倚；⑥其他偏倚。针对每一项研究的结果，对上述六条做出“是”(轻度偏倚)“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺少相关信息或偏倚情况不能确定)的判断[5]。

1.5观察指标主要结局指标：再狭窄发生率；次要结局指标：脑缺血事件复发率。

1.6统计学处理使用Revman5.3软件进行Meta分析。计数资料(二分类变量)采用风险比(RR)或比值比(OR)及其95%CI为疗效分析统计量。采用卡方检验进行异质性分析。当P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1，I2>50%时，根据可能出现异质性的因素进行亚组分析及敏感性分析处理，如异质性仍然存在，则应用随机效应模型进行Meta分析。当各研究结果间存在明显的临床和统计学异质性时，则采用描述性分析。

2结果

2.1文献检索通过数据库检索和其他资源补充共获取英文文献574篇，经阅读题目及摘要筛选出有中药干预的文献0篇。共获取中文文献1 224篇，把所有文献导入EndNote X7软件，排除重复文献，剩余文献756篇，经阅读文献题目及摘要，筛选出有中药干预的文献13篇。对获得的13篇文献进行全文仔细阅读后排除不符合纳入标准的文献9篇，其中重复文献1篇，非随机对照试验1篇，基础用药不一致6篇，再狭窄非结局指标1篇，最终有4项研究进入系统评价。具体文献检索过程见图1。

图1文献检索流程图

2.2纳入研究的方法学质量评价分析所纳入的4项研究中[6-9]，均有提及随机，但仅有2项研究描述了具体的随机方法[7-8]，所有研究均未明确描述是否使用了隐匿分组方法；4项研究均未使用盲法；4项研究均进行了基线资料的比较。详见图2、图3。

图2　纳入研究的方法学质量评价图

图3　纳入文献的方法学质量评价图

2.3观察指标

2.3.1再狭窄发生率4项研究均报道了在常规西药基础上联合中药治疗能够减少脑血管支架术后再狭窄的发生[6-9]，对其进行数据提取及Meta分析，显示各研究间不存在异质性(χ2=0.08，P=0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果如下：中药干预组共有156例，对照组共有148例；中药干预组发生再狭窄15例，对照组31例；OR=0.41，95%CI[0.21，0.79]，合并效应量的检验(test for overall effect)，Z=2.65，P<0.01。合并分析比较后发现，在常规西药基础上联合中药治疗可以明显降低脑血管支架术后再狭窄的发生率，单纯西药治疗的再狭窄发生率是中西医联合治疗的2.44倍。详见图4。

图4　中药干预组减少再狭窄发生的疗效评价

2.3.2脑缺血事件复发率2项研究对脑缺血事件复发的情况进行了分析比较[8-9]，各研究间统计学无异质性(χ2=0.31，P=0.58，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果如下：中药干预组共有68例，对照组共有62例；中药干预组脑缺血事件复发5例，对照组脑缺血事件复发8例；OR=0.50，95%CI[0.16，1.54]，合并效应量的检验(test for overall effect)，Z=1.21，P=0.22。两组比较差异无统计学意义。详见图5。

图5　脑缺血事件复发情况的比较

2.4其他有1项研究[7]提示中药干预组可以提高脑动脉支架术后血浆组织型纤溶酶原激活剂(tPA)的活性，与对照组比较有统计学意义(P<0.01)，中药可能通过抑制动脉中层平滑肌细胞增殖及胶原增生，起到预防再狭窄的作用。

2.5安全性评价仅有1项研究[8]报道了服用药物后发生不良反应的情况，结果为中药干预组无不良反应发生，对照组出现2例轻度鼻出血。

2.6Garde评分纳入文献采用Grade评分对研究质量及临床应用推荐级别进行独立评价，评价结果存在争议时由第3名研究者进行判断或双方讨论解决。详见表1。

表1Grade评分

3讨论

脑血管支架术后再狭窄是缺血性脑卒中早期复发的独立危险因素，严重影响了脑血管支架手术的远期疗效[10]，在很多研究中均有报道。文献报道的脑血管尤其是颅内动脉和颅外椎动脉支架术后的再狭窄率高达20%～40%[11-13]，防治再狭窄已成为一项重要挑战。以往的临床和基础研究表明，中药制剂可以干预冠脉介入治疗后再狭窄形成的许多病理环节，如炎症反应、血管内皮反应性增生、细胞凋亡、血管内皮功能、血管重构和血栓形成等，显示有良好的应用前景[14]。同样，在脑血管方面也有多篇报道支持中药干预脑血管支架术后再狭窄的有效性，但基础和临床研究的数量仍比较少，对研究质量也没有进行严格的评价，缺乏系统、严谨的证据支持中药干预疗效。因此，本系统评价就是通过客观的评价手段对中药干预脑血管支架术后再狭窄的疗效进行综合评估。

通过对符合条件的4项研究结果的系统评价，初步表明，中药防治脑血管支架术后再狭窄具有一定疗效，脑血管支架术后在常规西药基础上使用中药干预，可以降低再狭窄的发生率。但是，所纳入的临床研究多数存在随机、盲法、分组隐匿、随访等方法学问题。这些均可导致偏倚的发生，影响试验的准确性与可靠性。纳入的4项研究中，仅有2项研究描述了具体的随机方法，4项研究均未采用盲法，均未提及随机方案的隐藏以及样本量的估算。这些问题的出现会降低研究的质量，从而使现有的证据不具备充足的说服力。纳入的研究中仅有2项对脑血管事件的复发进行了随访，结果显示中药干预组与对照组比较差异无统计学意义，但由于研究样本量较小，故仍需要进一步扩大样本量进行临床研究。所纳入的研究中，仅有1项研究报告不良反应，结果提示中药干预组无不良反应，安全性高，同时也提示其他3项研究的试验设计存在一定漏洞。所纳入研究均未提及是否提交研究计划和进行临床注册，因此可能存在发表偏倚和文献报告信息不全，进而影响研究结论的真实性。

尽管Meta分析结果显示中药可以有效减少再狭窄的发生，但所纳入Meta分析的研究仍存在诸多高风险偏倚因素，且研究多为低质量的临床研究。所以在未来的研究过程中进行严格的高质量的随机对照临床试验，来评价中药干预脑血管支架术后再狭窄的疗效和安全性十分必要。应注意使用盲法，并设立安慰剂对照组，对随机方法、样本量估算等试验研究方法进行准确的描述，以保证研究方法的科学严谨；在研究实施过程中应注意试验设计者、药品分发者、结果记录者、数据统计分析者之间相互独立，以排除研究者偏倚。从而提高研究结论的可靠性，为中药防治脑血管支架术后再狭窄的疗效提供强有力的证据支持。

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(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-12-18)

中图分类号：R815R289.5

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.006

文章编号：1672-1349(2016)09-0945-05

基金项目：中国中医科学院西苑医院课题资助项目[No.XYKY-MP(2013)-24]