雷珠单抗与曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿41例对照观察*

西安市第四医院眼科 (西安 710004) 　周荣乐



雷珠单抗与曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿41例对照观察*

西安市第四医院眼科 (西安 710004) 周荣乐

摘要目的：探讨雷珠单抗与曲安奈德治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效及安全性。方法：将糖尿病性黄斑水肿患者41例(41眼)随机分为雷珠单抗组(20例，20眼)与曲安奈德组(21例，21眼)，分别玻璃体腔单次注射雷珠单抗0.05ml与曲安奈德4mg，随访3月，比较治疗前后最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心视网膜厚度(CMT)、不良反应等指标。结果：两组患者治疗后1月及3月BCVA、CMT均较治疗前改善(P<0.05)；治疗后1月及3月，雷珠单抗组BCVA的提高、CMT的减轻略优于曲安奈德组，但无显著性差异(P>0.05)；曲安奈德组3例出现术后高眼压，雷珠单抗组未见严重不良反应。结论：玻璃体腔注射雷珠单抗与曲安奈德短期内均可显著改善糖尿病性黄斑水肿，雷珠单抗在提高视力及减轻黄斑厚度上略优于曲安奈德；雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿有良好的安全性。

主题词 糖尿病/并发症黄斑水肿/病因学黄斑水肿/药物疗法曲安奈德/治疗应用对比研究

糖尿病在全球范围有较高的发病率，长期的高血糖状态可致眼、心、肾等多器官慢性损害和功能障碍[1]。约1/3的糖尿病患者患有糖尿病性视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)，其首要致盲原因是糖尿病性黄斑水肿(Diabetic macular edema，DME)，后者可导致中心视力严重受损，甚至视功能不可逆的损害[2]。近30年来局灶性或者格栅样光凝被认为是糖尿病性黄斑水肿治疗的金标准，有助减缓视力的进一步丧失，但改善视力作用有限[3]。近年来药物玻璃体腔注射治疗糖尿病性黄斑水肿的效果逐步得到肯定，如糖皮质激素、抗VEGF药物等。我们进行了一项开放性随机对照试验，比较玻璃体腔注射雷珠单抗(Ranibizumab，RBZ)与曲安奈德(Triamcinolone acetonide ，TA)治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效及安全性。

对象与方法

1 研究对象2013年9月至2014年6月我院就诊的糖尿病性黄斑水肿患者41例，按随机数字表方法随机分为雷珠单抗组(20例，20眼)与曲安奈德组(21例，21眼)，未采用盲法。每位患者均以单眼为研究对象，若双眼均符合纳入标准，则以病情严重眼进入研究。纳入标准：1型或2型糖尿病患者，年龄≥18岁，性别不限；光学相干断层扫描(OCT)显示黄斑中心厚度≥250μm；眼底荧光造影(FFA)显示黄斑区荧光素渗漏；糖化血红蛋白(HbA1c)≤10%。排除葡萄膜炎、青光眼、玻璃体积血、视网膜脱离、玻璃体视网膜手术史、心肌梗死、脑卒中史、血压高于180/110mmHg的患者。两组患者在年龄、性别、病程、最佳矫正视力(BCVA)及黄斑中心视网膜厚度(CMT)等方面无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

2 治疗方法两组分别单次注射雷珠单抗与曲安奈德。玻璃体腔注射前后常规抗生素眼水点眼。常规消毒铺巾，0.5%丙美卡因眼水表面麻醉后，开睑器开睑，8∶00 位距角膜缘后4mm进针，玻璃体内注射10mg/ml雷珠单抗0.05ml或者曲安奈德4mg，前房穿刺释放少许房水。

3随访及结局指标随访3月，记录治疗后1月、3月BCVA、CMT、眼局部及全身不良反应。其中视力检查采用ETDRS视力表，检查距离4m，视力以LogMAR计算。

结果

1两组治疗前后BCVA及CMT结果比较见表1～ 2。所有患者均完成研究，无失访或退出患者。两组BCVA在治疗后1月及3月均较治疗前改善(P<0.05)，治疗1月时视力最佳，之后视力逐渐下降，与黄斑水肿病情反复有关；治疗后1月RBZ组BCVA的改善略优于TA组，但无显著性差异(P>0.05)；治疗后3月RBZ组BCVA略优于TA组，但无显著性差异(P>0.05)。两组CMT在治疗后1月及3月均较治疗前改善(P<0.05)，治疗1月时CMT最薄；治疗后1月RBZ组CMT略优于TA组，但无显著性差异(P>0.05)；治疗后3月RBZ组CMT略优于TA组，但无显著性差异(P>0.05)。

表1　雷珠单抗组与曲安奈德组治疗

表2　雷珠单抗组与曲安奈德组

2 不良反应两组患者均未出现眼内炎、视网膜脱离、心肌梗死、脑卒中等严重的不良反应。5例5眼出现少许球结膜下出血(RBZ组2例，TA组3例)，两组比较无显著性差异(P>0.05)。TA组有3例术后高眼压，眼压均高于26mmHg，使用噻吗洛尔及溴莫尼定眼水降眼压对症治疗1～2周后，眼压恢复正常；RBZ组未出现术后高眼压，两组比较无显著性差异(P>0.05)。两组均未出现晶体混浊明显加重的情况。

讨论

DME是糖尿病患者视力严重损害的主要原因。其发病机制与高血糖密切相关，近年来研究发现DME患者细胞因子表达异常，主要有血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor， VEGF)表达升高及炎症因子的作用均参与血视网膜屏障功能的损害，为激素(如曲安奈德)及抗VEGF药物(如雷珠单抗、贝伐单抗等)治疗DME提供理论依据[4]。

曲安奈德是一种人工合成的脂溶性长效糖皮质激素，有抗炎、抑制细胞增生、抑制新生血管生成、降低血管通透性、稳定血视网膜屏障的作用。玻璃体腔注射 TA 可以减轻水肿、改善视力，因此广泛用于各种病变所致的黄斑水肿，如视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎等所致黄斑水肿，均获得良好的临床效果[5]。

雷珠单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体片段，能够结合所有亚型的VEGF，分子量小，能较好穿透视网膜，生物利用度高，降低血管通透性，抑制新生血管形成，稳定血视网膜屏障，从而减轻黄斑水肿、改善视力[6]。

本研究为前瞻性的随机对照试验。DME患者单次注射雷珠单抗与曲安奈德，治疗后1月及3月最佳矫正视力及黄斑厚度均可改善，其中治疗后1月效果最佳，之后出现视力下降及黄斑厚度增加，即病情反复的患者，则需要重复注射。雷珠单抗安全性优于曲安奈德，后者存在眼压升高需要药物控制的风险。

综上所述，本研究表明玻璃体腔注射雷珠单抗与曲安奈德短期内均可显著改善糖尿病性黄斑水肿，雷珠单抗在提高视力及减轻黄斑厚度上略优于曲安奈德，但无显著性差异；雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿有良好的安全性；远期的疗效及安全性有待大样本多中心的随机对照研究进一步证实。

参考文献

[1] Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetic retinopathy[J]. Lancet, 2010, 376(9735):124-136.

[2] Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R,et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J]. Diabetes Care , 2012 , 35(3):556-564.

[3] Mitchell P, Wong TY. Management paradigms for diabetic macular edema[J]. Am J Ophthalmol, 2014, 157(3):505-513.

[4] Arevalo JF. Diabetic macular edema: changing treatment paradigms[J].Curr Opin Ophthalmol, 2014,25(6):502-507.

[5] Bucolo C,Grosso G,Drago V, et al.Intravitreal triamcinolone acetonide in the treatment of ophthalmic inflammatory diseases with macular edema: a meta-analysis study[J].J Ocul Pharmacol Ther, 2015, 31(4):228-340.

[6] Elman MJ, Ayala A, Bressler NM, et al. Intravitreal Ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: 5-year randomized trial results[J].Ophthalmology, 2015, 122(2):375-381.

(收稿：2015-04-20)

【中图分类号】R774.5

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7377.2016.01.038

*陕西省科技攻关项目(2015SF106)